一種厄他培南側(cè)鏈的新型制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是一種碳青霉烯抗生素側(cè)鏈的制備方法，具體涉及一種厄他培南側(cè) 鏈的創(chuàng)新型制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 厄他培南化1^&口6116111，]\0(-〇826兒-749，商品名111￥&1121：111)為美國(guó)]\161^1<:公司研發(fā)的 新型廣譜長(zhǎng)效1β_甲基碳青霉烯類抗生素，分別于2001年11月與2002年4月在美國(guó)和歐洲上 市。本品具有良好的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性與陰性需氧菌和厭氧菌都 有顯著作用。
[0003]化合物1化學(xué)名稱為3-[(2S，4S)_4-巰基吡咯烷-2-羰酰胺基]苯甲酸無機(jī)酸鹽，為 厄他培南脫保護(hù)基側(cè)鏈。
[0004]
[0005](其中)(代表(：1、8廣1，優(yōu)指(：1)
[0006] 現(xiàn)有化合物1的公開制備方法，如美國(guó)專利US5648501，歐洲專利W09902492以及JournalofOrganicChemistry，67( 14)，4771~4776報(bào)道，是以下述式V氨基保護(hù)的硫代 內(nèi)酯為原料與間氨基苯甲酸反應(yīng)，得到化合物2'，然后2'再通過HC1氣體進(jìn)行脫保護(hù)，得到 化合物1:反應(yīng)路線如流程1所示。
[0007]
[0008] 流程 1
[0009](其中P'代表Boc、（iPr0)2P0)
[0010] 該方法的缺點(diǎn)在于，制備原料1'所用試劑較昂貴，原料1'制備工藝收率低(原料1' 現(xiàn)有制備方法見TetrahedronLett·，37(17)，2912-2922,1996和JournalofOrganic Chemistry，67(14)，4771~4776報(bào)道），故原料V較昂貴且不易得，從而使化合物1的成本較 高;而且該路線最后通過HC1氣體脫保護(hù)基，操作較危險(xiǎn)，不易于工業(yè)化大生產(chǎn)使用.

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]為了克服現(xiàn)有技術(shù)中缺陷，本發(fā)明的主要目的在于提供一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、安全且易 于工業(yè)化生產(chǎn)的改進(jìn)的厄他培南側(cè)鏈的制備方法；因此，本發(fā)明提供了一種厄他培南側(cè)鏈 的創(chuàng)新型制備方法，所述方法包括以廉價(jià)易得的氨基保護(hù)的硫代內(nèi)酯I為原料，在酸性條件 下，以改良的鈀催化劑，進(jìn)行氫化脫保護(hù)，得到化合物2,然后化合物2與間氨基苯甲酸反應(yīng)， 得到化合物1，反應(yīng)路線如流程2所示：
[0012]
[0013]流程 2
[0014] 其中P，X與上述相同
[0015] 所述方法，步驟（1)所選酸為無機(jī)酸、有機(jī)飽和羧酸，其以任何合適的濃度存在;無 機(jī)酸選自HC1，HBr，HI等酸溶液，優(yōu)選為HC1溶液，HC1溶液可為濃鹽酸，HC1/醇溶液;有機(jī)羧 酸選自甲酸，乙酸，丙酸等，優(yōu)選為乙酸。優(yōu)選地，所述酸的用量為原料I的2~4摩爾當(dāng)量，優(yōu) 選為2.2~3摩爾當(dāng)量。
[0016] 步驟（1)中，催化劑以鈀為活性成分，載體選自Si02,γ-Α12〇3,或其任意組合;活性 成分鈀含量?jī)?yōu)選為5~10% ;催化劑的用量為原料I的10%~80%，優(yōu)選為20%~50%，以重 量計(jì)。所述方法，步驟(1)中在Η2氣氛下進(jìn)行，Η2壓力選自0.5~3MPa，優(yōu)選為1.0~2.OMPa。 [0017] 所述方法，步驟（1)中，反應(yīng)溶劑可以列舉如：甲醇、乙醇、丙醇等飽和醇；THF或1， 4_二氧六環(huán)等醚類溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類溶劑;水。此外，還可以視需要使用它們 中的2種以上;優(yōu)選為甲醇、THF。所述溶劑用量為原料I的5~40倍，優(yōu)選為10~25倍，以重量 計(jì)。
[0018] 所述方法，步驟(1)反應(yīng)溫度選擇-5~60°C，優(yōu)選為30~50°C·
[0019] 反應(yīng)時(shí)間選自30min~4h，優(yōu)選lh~2 · 5h。
[0020] 所述方法，步驟（1)氫化反應(yīng)完畢，對(duì)反應(yīng)進(jìn)行后處理，可經(jīng)將氫化反應(yīng)液過濾，然 后視需要可實(shí)施分液，洗滌，干燥，濃縮等，再進(jìn)行結(jié)晶析出，得到化合物2的晶體;更優(yōu)選將 氫化反應(yīng)液過濾，在濾液中加入與反應(yīng)溶劑互溶的析晶不良溶劑，進(jìn)行析晶得到化合物2， 所述不良溶劑選擇正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、甲苯中的一種或多種，優(yōu)選為甲基 環(huán)己燒;不良溶劑的用量為濾液體積的1~5倍，優(yōu)選為1.5~3倍;析晶溫度為0~50°C，優(yōu)選 為 10 ~30°C。
[0021 ]所述方法，步驟(2)中，間氨基苯甲酸的用量為化合物2的1~1.5摩爾當(dāng)量，為保證 收率及產(chǎn)品純度優(yōu)選為1.02~1.1摩爾當(dāng)量。
[0022]所述方法，步驟（2)中，反應(yīng)溶劑可以列舉例如：乙醇、丙醇、正丁醇等醇溶劑；乙 酸、丙酸等羧酸溶劑;水。此外還可以視需要使用它們中的2種以上;優(yōu)選溶劑為丙醇;所述 溶劑用量為化合物2的10~50倍，優(yōu)選為20~40倍，以重量計(jì)。
[0023] 所述方法，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為20~80°C，優(yōu)選40~60°C。
[0024] 反應(yīng)時(shí)間為lh~10h，優(yōu)選2h~4h。
[0025] 本發(fā)明以廉價(jià)易得的氨基保護(hù)的硫代內(nèi)酯I為原料，在酸性條件下，以改良的鈀催 化劑，進(jìn)行氫化脫保護(hù)，得到化合物2,然后化合物2與間氨基苯甲酸反應(yīng)，得到化合物1;解 決了現(xiàn)有技術(shù)中原料昂貴難得及HC1氣體脫保護(hù)基的難題，經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保更易于工業(yè)化 生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0026]下面以P代表PNZ的原料I結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不多 本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0027]實(shí)施例1:化合物2的制備
[0028] 在500mL氫化釜中依次加入甲醇200g，原料I15.4g(0.05mol)，4MHCl甲醇溶液 30ml(0.12mol)，10%Pt/Si027.6g。氮?dú)庵脫Q數(shù)次，氫氣置換數(shù)次，最后通氫氣至釜內(nèi)壓力 為1.5MPa，控溫40°C，攪拌反應(yīng)lh。停止攪拌，排出氫氣，用氮?dú)庵脫Q。過濾，濾餅回收再利 用;40°C向?yàn)V液中緩慢滴加甲基環(huán)己烷400ml，待有固體析出后，緩慢降溫至10°C析晶2h，過 濾，真空干燥，得類白色固體化合物2 7.50g，摩爾收率90%。
[0029]1H-NMR(400MHz,D2〇)：52.12(maH)^2.94(maH)^3.30(maH)^3.64(maH)^3.72 (m，lH)、4.57(t，J= 8.4Hz，lH)、4.65(brs，lH)
[0030] 實(shí)施例2:化合物2的制備
[0031]