一種泊馬度胺的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備泊馬度胺的方法。 技術背景
[0002] 多發(fā)性骨髓瘤（MM)是一種惡性漿細胞病，其腫瘤細胞起源于骨髓中的漿細胞，而 漿細胞是B淋巴細胞發(fā)育到最終功能階段的細胞。因此多發(fā)性骨髓瘤可以歸到B淋巴細胞 淋巴瘤的范圍。臨床表現主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經癥狀、高鈣血癥、 淀粉樣變等。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率約為2-3/10萬，男女比例為1.6 :1，大多患者年齡>40 歲。
[0003] 泊馬度胺（Pomalidomide)是沙利度胺類似物，具有抗腫瘤活性，能夠抑制造血腫 瘤細胞增生并誘導細胞凋亡。另外，泊馬度胺能抑制耐來那度胺的多發(fā)性骨髓瘤細胞株增 生，能與地塞米松協同誘導腫瘤細胞凋亡。泊馬度胺還能增強T細胞和自然殺傷細胞介導 的免疫反應，同時抑制單核細胞產生促炎性細胞因子（如TNF-α、IL-6)。
[0004] 泊馬度胺是繼沙利度胺（Thalidomide)、來那度胺（Lenalidomide)后第三個度胺 類藥物，主要用于對來那度胺、硼替佐米耐藥的患者。2013年2月8日泊馬度胺在美國被首 次批準上市。作為治療多發(fā)性骨髓瘤耐藥的換代產品，其市場前景廣闊。
[0005] 泊馬度胺的結構式如下：
[0006]
[0007]目前，泊馬度胺的合成主要以N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料，四氫呋喃 為溶劑，以Ν，Ν'-羰基二咪唑（CDI)為縮合劑環(huán)合，再用溴化氫醋酸溶液脫去芐氧羰基 (CBZ)并成鹽制備得到3-氨基哌啶-2, 6-二酮氫溴酸鹽，3-氨基哌啶-2, 6-二酮氫溴 酸鹽再與3-硝基鄰苯二甲酸酐縮合，再鈀碳還原硝基為氨基制得泊馬度胺。但該方法 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 9,1625(1999))存在反應周期長、反應需要加壓氫化等不易實現 工業(yè)化的缺點，且最終產品純度不高，僅約為85%。因此，提供一種反應周期短、產品純度高 的泊馬度胺制備方法具有重要的現實意義。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種泊馬度胺的制備方法，該制備方法周期短，產品純度高， 收率高，無需精制即可達到單雜均小于〇. 1 %，更適于工業(yè)化大生產。
[0009] 為實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0010] -種式（VII)所示的泊馬度胺的制備方法，包括如下步驟：
[0011] (1)以式（I)所示的3-硝基鄰苯二甲酸酐為原料，與式（II)所示的D，L-異谷 氨酰胺或式（III)所示的D，L-谷氨酸二甲酯在堿性試劑存在下反應得到相應的式（IV) 或式（V)化合物；
[0012]
[0013] (2)將式（IV)或式（V)化合物關環(huán)得到式（VI)化合物；
[0014]
[0015] (3)將式（VI)化合物進行硝基還原得到式（VII)所示的泊馬度胺；
[0016]
[0017] 進一步，步驟（1)中，所述的堿性試劑選自醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸胺、三乙胺、碳酸 氫鈉、二異丙基乙胺中的一種或幾種混合物；最優(yōu)選為醋酸鈉。
[0018] 進一步，步驟（1)的反應在反應溶劑A中進行，所述反應溶劑A選自醋酸、N，N_二 甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)、乙腈、丙酮中的一種或者幾種的混合物；優(yōu) 選為醋酸或N，N-二甲基甲酰胺；最優(yōu)選為醋酸。
[0019] 進一步，步驟（1)中，3-硝基鄰苯二甲酸酐與D，L_異谷氨酰胺或D，L_谷氨酸二甲 酯、堿性試劑的投料摩爾比為2 :1~2 :1~2。
[0020] 進一步，步驟（1)中，反應在室溫~溶劑的回流溫度范圍內進行，優(yōu)選反應溫度為 80°C~溶劑的回流溫度，最優(yōu)反應溫度是溶劑的回流溫度。
[0021] 進一步，步驟（1)在反應完全后，反應混合物冷卻至室溫過濾、水洗、干燥，即可得 到式（IV)或式（V)化合物。
[0022] 進一步，步驟（2)中，式（IV)化合物關環(huán)得到式（VI)化合物的反應在反應溶劑 B中在關環(huán)試劑A作用下進行。關環(huán)試劑A選自氯化亞砜、二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、三氯 氧磷或Ν，Ν'-羰基二咪唑（CDI)，優(yōu)選為氯化亞砜；式（IV)化合物與關環(huán)試劑A的投料摩 爾比為1 :1~3。反應溶劑B選自干燥的N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋 喃、鹵代烴中的一種或者幾種的混合物，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺， 最優(yōu)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
[0023] 進一步，步驟（2)中，式（IV)化合物關環(huán)得到式（VI)化合物的反應在-40~ 80°C之間進行，優(yōu)選在-30~40°C之間，最優(yōu)選在-20~20°C之間反應。
[0024]進一步，步驟（2)中，式（IV)化合物的關環(huán)反應完全后，反應液倒入快速攪拌的 冰水中，經乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥后將所得母液減壓濃縮至干，然后于醋酸中攪拌 1~5小時，再經過濾、水洗、干燥即可得到式（VI)化合物。
[0025]進一步，步驟（2)中，式（V)化合物關環(huán)得到式（VI)化合物的反應是在反應溶 劑C中在關環(huán)試劑B作用下進行。關環(huán)試劑B選自氨基鈉、氨基鉀或氨基鋰，優(yōu)選為氨基 鈉；式（V)化合物與關環(huán)試劑B的投料摩爾比為1 :1~3。反應溶劑C選自干燥的N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一種或者兩種的混合物，優(yōu)選使用N，N-二甲基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺，最優(yōu)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
[0026] 進一步，步驟（2)中，式（V)化合物關環(huán)得到式（VI)化合物的反應在50°C~ 250°C之間進行，優(yōu)選在50°C~150°C之間，最優(yōu)選在120°C~150°C之間進行。
[0027] 進一步，步驟（2)中，式（V)化合物的關環(huán)反應完全后，反應液減壓濃縮后倒入快 速攪拌的冰水中，析出固體后過濾，濾餅在醋酸中攪拌1~3小時，過濾、水洗、干燥即得到 式（VI)化合物。
[0028] 本發(fā)明步驟（3)中，所述的硝基還原可采用文獻報道的方法進行，例如以鐵粉、鋅 粉、硫化鈉、保險粉、H2、甲酸銨等作為還原劑，以鎳、鈀碳、鉬碳等作為催化劑。
[0029] 進一步，步驟（3)中，所述硝基還原優(yōu)選以鈀炭為催化劑，以凡或甲酸銨為還原 劑。
[0030] 進一步，步驟（3)中，硝基還原反應在反應溶劑D中進行，所述反應溶劑D選自丙 酮、甲醇、乙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、醋酸中的一種或幾種的 混合物，優(yōu)選使用丙酮、甲醇、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物，最優(yōu)溶劑為甲醇。
[0031] 進一步，步驟（3)中，硝基還原反應在室溫~50°C之間進行，優(yōu)選溫度為25~ 50°C，最優(yōu)選溫度為30~40°C。
[0032] 進一步，步驟（3)中，硝基還原反應完成后，所得反應混合物經簡單后處理即可得 到產物，后處理方法為：過濾，濾餅溶于二甲基亞砜中，濾除鈀碳，濾液加入水中攪拌析出固 體，水洗濾餅，干燥得到泊馬度胺。本發(fā)明具體推薦所述泊馬度胺的制備方法按照如下進 行：
[0033] (1)在醋酸中，式（I )所示的3-硝基鄰苯二甲酸酐與式（II )所示的D，L-異谷 氨酰胺或式（III)所示的D，L-谷氨酸二甲酯在醋酸鈉存在下于回流溫度之間進行反應，得 到相應的式（IV )或式（V)化合物；
[0034] (2)在N，N-二甲基甲酰胺中，式（IV )化合物在氯化亞砜的作用下于-20~20°C 進行關環(huán)得到式（VI)化合物；或者，
[0035] 在反應溶劑C中，式（V )化合物在關環(huán)試劑B的作用下于120~150°C進行關環(huán) 得到式（VI)化合物，關環(huán)試劑B選自氨基鈉或氨基鉀，反應溶劑C選自干燥的N，N-二甲 基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；
[0036] (3)在甲醇中加入式（VI)化合物和鈀炭催化劑，加入甲酸銨或者通入氫氣作為還 原劑，于30~40°C進行硝基還原反應，得到式（VII)所示的泊馬度胺。
[0037] 與現有技術相比，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明工藝路線新穎，工藝條件合理， 反應步驟短，操作簡單，生產成本低，反應收率高，產物質量好，三廢低，具有較大的實施價 值和社會經濟效應。
【附圖說明】
[0038] 圖1-圖4分別是實施例1-4制得的泊馬度胺產物的HPLC圖。
[0039] 具體實施例方式 下面再以實施例的方式對本發(fā)明做進一步的說明，給出本發(fā)明的實施細節(jié)，但是并不 是旨在限定本發(fā)明的保護范圍。
[0040] 實施例一：
[0041] (1)式IV化合物的制備
[0042] 3-硝基鄰苯二甲酸酐19. 32g，D，L-異谷氨酰胺14. 62g，醋酸鈉8. 92g，醋酸100ml 中進行攪拌，回流反應，保持攪拌反應7小時，冷卻至室溫過濾，水洗，干燥，得到灰色固體 29. 86g，收率 93. 2%。
[0043]NMR (500MHz，CDC13) δ 14. 41 (s，1H)，1 1. 48 (s，1H)，8. 12 (dd, J = 7. 5, 2. 0Hz, 1H) , 7. 87 (dd, J = 7. 5, 2. 0Hz, 1H) , 7. 73 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 45 (s, 1H), 4. 51 (dt, J = 5. 8, 1. 1Hz, 1H), 3. 19 - 3. 10 (m, 1H), 2. 96 (ddd, J =12. 4, 9. 0, 7. 6Hz, 1H), 2. 08 (dtd, J = 12. 4, 8. 9, 5. 8Hz, 1H), 1. 63 (ddt, J = 12. 4, 7. 7, 1. 4Hz, 1H).
[0044] (2)式VI化合物的制備
[0045] 在反應瓶中加入lOg式IV化合物，DMF30ml，于-20°C攪拌下滴加氯化亞砜5g。保 溫反應2-3小時。反應液倒入快速攪拌的冰水中，2X50ml乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥。 過濾除去硫酸鈉，母液減壓濃縮至干。醋酸中常溫攪拌一小時，過濾，水洗，干燥，得到產物 6. 95g，收率 73. 6%。
[0046] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6) δ 11. 19(s，1H)，8. 36(d，J = 8. 0Hz，1H)，8. 25(d，J =7. 3Hz, 1H), 8. 13(t, J = 7. 8Hz, 1H), 5. 22 (dd, J = 12. 9, 5. 4Hz, 1H), 2. 90 (ddd, J = 17. 2, 13. 9, 5. 4Hz, 1H),2. 67 - 2. 51 (m, 2H),2. 09 (dtd, J = 13. 1, 5. 4, 2. 4Hz, 1H).
[0047] (3)式W化合物泊馬度胺的制備
[0048] 將式VI化合物5. 02