] 2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯（15g，61.5mmol)溶解在300mL1，2_二氯乙烷中， 再加四氫吡喃酮(9.2g，92mmol)，攪拌下加乙酸（22g，367mmol)，室溫下攪拌15min，然后冷 卻到0°C，加三乙酰氧基硼氫化鈉(39g，184mmol)。室溫下攪拌過夜，直到反應(yīng)完全(展開劑： 乙酸乙酯/己烷= 1:1)，加5%碳酸氫鈉水溶液，直到pH=7-8。分出有機(jī)相，水層用乙酸乙酯 萃取。合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物硅膠柱層析，洗脫劑：乙酸乙酯/ 己烷（1/1)，得到固體產(chǎn)物 14g，產(chǎn)率 69%。1114.140.4 ~140.9°C</H-NMR(400MHz，DMS0-d6，S ppm):7.01(s，lH，ArH)，6.98(s，lH，ArH)，5.00(d，J=7.6Hz，lH，NH2),3.87~3.84(m，2H， CH2)，3.79(s，3H，CH3) ,3.56~3.54(m，lH) ,3.43(t，2H，J=12Hz，CH2)，2· 14(s，3H，CH3)， 1.84~1.81(m，2H，CH2)，1.55~1.47(m，2H，CH2)。
[0083] 步驟2): 2-甲基-3-[乙基（四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯的合成
[0084]
[0085] 2-甲基-3-[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯（14g，42 · 7mmol)溶解在 150mL二氯乙燒中，攪拌下加乙醛(3.75g，85.2mmo1)和乙酸（15.3g，256mmo1)。室溫下攪拌 15min，冷卻到0°C，加三乙酰氧基硼氫化鈉(27g，128mmol)。室溫?cái)嚢?h，直到反應(yīng)完全(展 開劑：乙酸乙酯/己烷= 1:1)，加5%碳酸氫鈉水溶液，直到pH= 7-8,分出有機(jī)相，水相用乙 酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，硅膠柱層析，洗脫劑：乙酸乙酯/己烷 =1:1，得到粘稠液體14克，產(chǎn)率92%。 1!1-匪1?(40冊(cè)泡，0150-(16,3??111):7.62(8，1!1，4也）， 7.52(s，lH，ArH)，3.80(bs，5H)，3.31(t，2H)，3.05~2.97(m，2H)，2.96~2.87(m，lH)，2.38 (s，3H)，1.61~1.52(m，2H)，1.50~1.37(m，2H)，0.87(t，J= 6.8Hz，3H)。
[0086] 步驟3) :N-[ (4，6-二甲基-2-羰基-1，2-二氫-3-吡啶基）甲基]-2-甲基-3-[乙基 (四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺的合成
[0087]
[0088] 2-甲基-3-[乙基（四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯（148,39.4111111〇1)溶 解在100mL乙醇中，攪拌下加氫氧化鈉水溶液(2.36g，59.2mmol溶解在25mL水中），加熱到60°C攪拌lh。直到反應(yīng)完全(展開劑：乙酸乙酯/乙醇= 5:1)，旋蒸除掉溶劑，殘余物加1N鹽酸 直到pH=7，然后加檸檬酸水溶液直到pH= 5~6。水層用甲醇/二氯甲烷（1:9) (200mLX3)萃 取，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得到羧酸13.44g，產(chǎn)率100 %。
[0089] 羧酸（13·44g，39·4mmo1)溶解在70mLDMS0中，攪拌下加4，6-二甲基-3-氨甲基吡 啶-2(1H)_酮（12.48,81.9111111〇1)。室溫?cái)嚢?51^11，然后加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三 吡咯烷基磷(？￥80?)(31.98,61.4111111〇1)，室溫?cái)嚢柽^夜，直到反應(yīng)完全(展開劑：乙酸乙酯/ 乙醇=5:1)，反應(yīng)混合物倒入700mL冰水中，攪拌30min，抽濾得到固體，用500mL水洗滌，真 空干燥器干燥，得到的固體攪拌下加乙腈(75mLX2)，抽濾，真空干燥器干燥。得到的固體攪 拌下再加l〇〇mL甲醇/二氯甲烷(5:95)，抽濾，減壓下徹底干燥得到固體產(chǎn)物14g，產(chǎn)率74% 〇1H-NMR(400MHz,DMS0-d6,5ppm):11.47(s,lH),8.23(t,lH),7.30(s,lH),7.08(s,lH),5.85 (s，lH)，4.23(d，J= 4.4Hz，2H)，3.81(d，J=10.4Hz，2H)，3.26~3.20(m，2H)，3.07~3.00 (m，lH),2.96~2.91(m，2H),2.18(s，3H)，2.14(s，3H)，2·10(s，3H),1.60~1.58(m，2H)， 1.50~1.45(m，2H)，0.78(t，J= 6.8Hz，3H)。
[0090] 步驟4) :N-[ (4，6-二甲基-2-羰基-1，2-二氫-3-吡啶基）甲基]-5-[乙基（四氫-2H- 4_吡喃基)氨基]-4-甲基1-(嗎啉甲基Ml，-二苯基]-3-甲酰胺的合成
[0091]
[0092]N-[ (4，6-二甲基-2-羰基-1，2-二氫-3-吡啶基）甲基]-2-甲基-3-[乙基（四氫-2H-4-P比喃基）氨基]-5-溴苯甲酰胺（14g，29.5mmol)溶解在二氧六環(huán)/水混合物中（70mL/ 14mL)，攪拌下加4-(4-嗎啉甲基)苯硼酸頻哪酯（13.4g，44.2mmol)，隨后加碳酸鈉（11.2g， 105.7mmo1)。溶液用氬氣凈化15min，然后加四（三苯基膦)鈀(3.40g，2.94mmo1)，溶液再用 氬氣凈化lOmin。反應(yīng)混合物加熱到100°C反應(yīng)4h。薄層跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開劑：甲醇/二氯甲 烷(1:10)，加水50mL，用甲醇/二氯甲烷(1:9)萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。粗 產(chǎn)物硅膠柱層析，洗脫劑：甲醇/二氯甲烷（1:10)，得到固體產(chǎn)物12g，產(chǎn)率71 %。匪R (400MHz，DMS0-d6，Sppm): 11.46(s，lH)，8.19(t，lH)，7.57(d，J = 7.2Hz，2H)，7.39~7.36 (m,3H),7.21(s,lH),5.85(s,lH),4.28(d,J= 2.8Hz,2H),3.82(d,J= 9.6Hz,2H),3.57(bs, 4H)，3.48(s，2H)，3.24(t，J=10.8Hz，2H)，3.09~3.07(m，2H)，3.01(m，lH)，2.36(m，4H)， 2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，2.10(s，3H)，1.67~1.64(m，2H)，1.53~1.51(m，2H)，0.83(t，J = 6·4Hz，3H)〇
[0093]各實(shí)施例與實(shí)施例1基本相同，不同之處在于表1。
[0094]
[0095]以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實(shí)施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完 全可以在不偏離本項(xiàng)發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進(jìn)行多樣的變更以及修改。本項(xiàng)發(fā)明的技術(shù) 性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種EPZ-6438的合成方法，包括以下步驟： 1) 以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯為起始主原料，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯 中的氨基在酸性條件下，和四氫吡喃酮發(fā)生親核加成反應(yīng)，脫水、用還原劑還原，得2-甲基-3_[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式I); 2) 2-甲基-3-[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性條件下，和 乙醛發(fā)生親核加成反應(yīng)，脫水、用還原劑還原，得2-甲基-3-[乙基（四氫-2H-4-吡喃基）氨 基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Π ); 3) 2-甲基-3-[乙基（四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯堿性條件下水解，再與 4，6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮中的氨基反應(yīng)，生成N-[ (4，6-二甲基-2-羰基-1，2-二 氫-3-吡啶基）甲基]-2-甲基-3-[乙基（四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式ΙΠ ); 4州-[(4,6-二甲基-2-羰基-1，2-二氫-3-吡啶基）甲基]-2-甲基-3-[乙基（四氫-2!1-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-嗎啉甲基)苯硼酸頻哪酯在催化劑催化下發(fā)生偶聯(lián)反 應(yīng)，得到 EPZ-6438;2. 如權(quán)利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于:所述步驟1)中的還原劑 為三乙酰氧基硼氫化鈉，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯、四氫吡喃酮和三乙酰氧基硼氫 化鈉的摩爾比為1:(1-1.5): (2-3)。3. 如權(quán)利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟1)中2-甲基- 3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和四氫吡喃酮親核加成反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為15-20min，還 原反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為3_5h。4. 如權(quán)利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于:所述步驟2)中的還原劑 為三乙酰氧基硼氫化鈉，2-甲基-3-[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯、乙醛和 三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為1: (1-1.5): (2-3)。5. 如權(quán)利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟2)中2-甲基-3_[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和乙醛親核加成反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí) 間為15-20min，還原反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為3-5h。6. 如權(quán)利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟3)中2-甲基-3-[乙基（四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)_ 酮反應(yīng)的催化劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，2-甲基-3-[乙基（四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯、4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)_酮和六氟磷酸苯 并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的摩爾比為1: (1-3): (1-2)。7. 如權(quán)利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于:所述步驟4)中N-[ (4，6-二甲基-2-羰基-1，2-二氫-3-吡啶基）甲基]-2-甲基-3-[乙基（四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺、4-(4-嗎啉甲基)苯硼酸頻哪酯和催化劑的摩爾比為1:(1-1.5) :0.1。8. 如權(quán)利要求1或7所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于:所述步驟4)中的催 化劑為四（三苯基膦)鈀。9. 如權(quán)利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于:所述步驟4)中N-[ (4，6-二甲基-2-羰基-1，2-二氫-3-吡啶基）甲基]-2-甲基-3-[乙基（四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-( 4-嗎啉甲基)苯硼酸頻哪酯的反應(yīng)溫度90~100°C，反應(yīng)時(shí)間4~6h。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種EPZ-6438的合成方法，以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯為起始主原料，合成2-甲基-3-[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯，然后合成2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；最后再和4-(4-嗎啉甲基)苯硼酸頻哪酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到EPZ-6438。本發(fā)明提供的一種EPZ-6438的合成方法，該方法反應(yīng)條件溫和，成本低，收率高，對(duì)環(huán)境污染少，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D405/12
【公開號(hào)】CN105440023
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510908107
【發(fā)明人】梁國(guó)斌, 王雅珍, 鄭純智, 趙德建, 張繼振
【申請(qǐng)人】江蘇理工學(xué)院
【公開日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2015年12月10日