冰浴攪拌下，加入濃 鹽酸（50mL，0.6mol)，控制內(nèi)溫低于30°C。加畢，攪拌半小時(shí)。冷至室溫，滴加7-(4-氯丁氧 基)-1Η-喹啉-2-酮(6，50.4g，0.2mol)的異丙醇（500mL)溶液，升溫至內(nèi)溫75-80°C，攪拌反 應(yīng)4-5h。加入水(250mL)降至室溫，攪拌30min。過濾，濾餅異丙醇/水（l/l)(200mL)洗。所得 固體加入1!^反應(yīng)瓶中，加入異丙醇/水（1/1)(50〇11^)，加熱至回流3〇1]1；[11，降至室溫，過濾，真 空干燥(50_55°C)8h，制得 7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮（13,62.88，收率92.9%)。 [0037] 實(shí)施例5
[0038] 7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)_喹啉酮（1)的制備 [0039] 1L反應(yīng)瓶中，依次加入7-(4-哌嗪丁氧基）-1Η-喹啉-2-酮鹽酸鹽（13,58g， 0.17111〇1)、4-氯苯并[13]噻吩（14,28.98,0.17111〇1)、醋酸鈀（11)(3.88，17.2臟〇1)、三苯基膦 (4.2g，17.2mmol)、碳酸鉀(47.4g，0.34mol)和甲苯(500mL)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流下，攪 拌反應(yīng)5h。降至室溫，反應(yīng)液中加入水(300mL)，攪拌1Omin，分液、有機(jī)層無水硫酸鎂干燥、 過濾、濃縮，得產(chǎn)物1粗品。該粗品加入1L反應(yīng)瓶中，加入乙醇（500mL)，加熱至回流，攪拌 30miη，冷至室溫，過濾，濾餅經(jīng)乙醇(50mL)洗滌，真空干燥(60°C) 6h，制得7- [ 4- (4-苯并[b] 噻吩-4-基-1-哌嗪）丁氧基]-2(1H)_ 喹啉酮（UeS.SgJS^hMSm/zdSWM+HlVHMMR (400Hz，DMS〇-d6)Sl·79-1.82(m，2H)，l.85-1.90(m，2H)，2.38-2.45(m，4H)，2·56-2·61(ι?， 4H)，3.60-3.65(t，J= 8.0Hz，2H)，4.03-4.06(t，J= 6.0Hz，2H)，6.45(d，J= 7.6Hz，lH)， 6.63(d，J= 8.4Hz，lH)，6.85(m，2H)，6.97(dd，Ji= 8.0Hz，j2 = 1.6Hz，lH)，7.05(dd，Ji= 8.0Hz，j2=1.2Hz，lH)，7.24(d，J= 7.6Hz，lH)，7.36(d，J= 7.6Hz，lH)，7.63(d，J= 8.0Hz， 1!〇,7.75((1，了 = 8.4抱，1!〇，12.42(1^，1!〇。冊1^：含量：99.78%。
[0040] 實(shí)施例6
[0041] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-卜哌嗪)丁氧基]-2(lH)-喹啉酮（1)的制備
[0042] 1L反應(yīng)瓶中，依次加入7-(4-哌嗪丁氧基）-1Η-喹啉-2-酮鹽酸鹽（13,58g， 0 · 17mol)、4_氯苯并[b]噻吩（14,43.4g，0 · 26mol)、四（三苯基膦)鈀(9.9g，8.6mmol)、碳酸 鈉(36.48,0.34111〇1)和二甲苯(5001^)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流下，攪拌反應(yīng)511。降至室溫， 反應(yīng)液中加入水(300mL)，攪拌1Omin，分液、有機(jī)層無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得產(chǎn)物1粗 品。該粗品加入1L反應(yīng)瓶中，加入乙醇(500mL)，加熱至回流，攪拌30min，冷至室溫，過濾，濾 餅經(jīng)乙醇(50mL)洗滌，真空干燥(60°C) 6h，制得7- [ 4- (4-苯并[b]噻吩-4-基-1 -哌嗪）丁氧 基]-2(1H)_喹啉酮（1，67· 0g，90%)jPLC含量:99.79%。
[0043] 實(shí)施例7
[0044] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-卜哌嗪)丁氧基]-2(lH)-喹啉酮（1)的制備
[0045] 1L反應(yīng)瓶中，依次加入7-(4-哌嗪丁氧基）-1Η-喹啉-2-酮鹽酸鹽（13,58g， 0.17111〇1)、4-氯苯并[13]噻吩（14,34.78,0.21111〇1)、雙（三苯基膦）氯化鈀（11)(6.0 8， 8.6mmol)、碳酸銫（111 .9g，0.34mol)和甲苯(500mL)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流下，攪拌反應(yīng) 5h。降至室溫，反應(yīng)液中加入水(300mL)，攪拌lOmin，分液、有機(jī)層無水硫酸鎂干燥、過濾、濃 縮，得產(chǎn)物1粗品。該粗品加入1L反應(yīng)瓶中，加入乙醇(500mL)，加熱至回流，攪拌30min，冷至 室溫，過濾，濾餅經(jīng)乙醇(50mL)洗滌，真空干燥(60°C) 6h，制得7- [ 4- (4-苯并[b]噻吩-4-基- 1 -哌嗪)丁氧基]-2 (1H)-喹啉酮（1，66 · 3g，89 % )。HPLC含量:99 · 83 %。
[0046] 實(shí)施例8
[0047] 7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)_喹啉酮（1)的制備
[0048] 1L反應(yīng)瓶中，依次加入7-(4-哌嗪丁氧基）-1Η-喹啉-2-酮鹽酸鹽（13,58g， 0.17111〇1)、4-氯苯并[13]噻吩（14,37.68,0.22111〇1)、雙（三苯基膦）醋酸鈀（11)(6.48， 8.6mmo1)、碳酸銫（111.9g，0.34mo1)和二甲苯(500mL)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流下，攪拌反 應(yīng)5h。降至室溫，反應(yīng)液中加入水(300mL)，攪拌lOmin，分液、有機(jī)層無水硫酸鎂干燥、過濾、 濃縮，得產(chǎn)物1粗品。該粗品加入1L反應(yīng)瓶中，加入乙醇(500mL)，加熱至回流，攪拌3Omiη，冷 至室溫，過濾，濾餅經(jīng)乙醇（50mL)洗滌，真空干燥(60°C) 6h，制得7- [ 4- (4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2 (1H)-喹啉酮（1，67.Og，90 % )。HPLC含量:99.69 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 依匹哌唑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1) 以7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(6)為起始原料，與哌嗪單鹽酸鹽在醇類溶劑中 發(fā)生單取代反應(yīng)，生成中間體7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮鹽酸鹽（13); (2) 堿性條件下，中間體13與4-氯苯并[b]噻吩（14)經(jīng)催化偶聯(lián)反應(yīng)制得終產(chǎn)物1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟（1)的特征在于，所述7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(6)與哌嗪單鹽酸鹽的摩爾比為1:2-3。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟（1)的特征在于，所述的醇類溶劑選自乙醇、甲醇或 異丙醇中的一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟(2)的特征在于，所述化合物13和14的摩爾比為1: Η·5〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟(2)的特征在于，所述的有機(jī)溶劑選自甲苯或二甲 苯中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟（2)的特征在于，所述鈀催化體系選自四（三苯基 膦)鈀(0)、醋酸鈀（II)/三苯基膦、雙(三苯基膦)氯化鈀（II)或雙(三苯基膦)醋酸鈀（II)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟(2)的特征在于，所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫 中的一種。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種依匹哌唑的制備方法，包括如下步驟：以7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6)為起始原料，與哌嗪單鹽酸鹽發(fā)生單取代反應(yīng)，生成中間體7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽(13)，13再與4-氯苯并[b]噻吩(14)經(jīng)催化偶聯(lián)反應(yīng)制得終產(chǎn)物依匹哌唑(1)。本發(fā)明所述的依匹哌唑制備方法，具有原料易得、工藝簡單、操作方便、總收率高(總收率達(dá)75％)和易于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)通式如下：。
【IPC分類】C07D409/12
【公開號】CN105440026
【申請?zhí)枴緾N201510880966
【發(fā)明人】鄭永勇, 金華, 周峰, 黃美花, 孟欣
【申請人】上海勛和醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月4日