一種低能耗合成高純度葉酸制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種低能耗合成高純度葉酸制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]葉酸作為一種基本維生素因其在植物綠葉中含量豐富而得名，目前市場上見到的多為化學(xué)合成方法制備。其傳統(tǒng)合成方法是采用N-對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸和2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽以及三氯丙酮對(duì)接制備葉酸粗品，再經(jīng)酸溶精制和堿精制來制備葉酸純品，專利CN101323614B提到的無污水排放的葉酸生產(chǎn)方法，其粗品收率達(dá)到85%，精制工藝收率60 %。目前能夠在市場上獲得的葉酸純度較低，多含有雜質(zhì)A (N-對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸)、雜質(zhì)D(蝶酸)，其他雜質(zhì)也較高。目前國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)中最嚴(yán)格的是英國藥典標(biāo)準(zhǔn)，其控制雜質(zhì)A為0.5%，雜質(zhì)D為0.6%，其他雜質(zhì)和不得過1.0%.專利CN101323614B合成的葉酸純度為98%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種低能耗合成高純度葉酸制備方法，采用這種方法減少能耗的同時(shí)提高了收率以及產(chǎn)品的純度，也大大節(jié)約了成本。
[0004]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案，一種低能耗合成高純度葉酸制備方法，包括下述工藝步驟:
[0005]I)按重量份數(shù)比稱取各原料:2，4，5三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽I份、N-對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸1_1.5份、二氯丙酮1-2、乙酸鈉0.5-1、焦亞硫酸鈉2-3份；以2,4, 5 二氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽為起始物料，按照一定順序加入35-55°C水中，進(jìn)行對(duì)接反應(yīng)2h-6h，pH通過反應(yīng)開始前加入固體乙酸鈉，反應(yīng)過程中以及結(jié)束后分兩次加入40%氣氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值2-4，過濾，得到葉酸粗品；
[0006]2)將葉酸粗品在7% -14%鹽酸溶液中進(jìn)行酸洗0.25h_lh，過濾得到酸精制產(chǎn)品;
[0007]3)將酸精制產(chǎn)品在75_85°C水中加入重量份數(shù)比0.1-0.3份氧化鎂溶液中反應(yīng)
0.5h-lh，加入活性炭脫色0.25h-lh，過濾，濾液靜置析晶得到堿精制產(chǎn)品，即葉酸鎂；
[0008]4)將葉酸鎂在65_75°C水中，用10%鹽酸調(diào)pH值到1，降溫至15_25°C，過濾得到葉酸；
[0009]5)將所得葉酸用純化水水洗10_50min，過濾，濾餅烘干即為終產(chǎn)品。
[0010]本發(fā)明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，上述對(duì)接步驟參數(shù)優(yōu)選溫度為40-50°C水中，進(jìn)行對(duì)接反應(yīng)4h，通過反應(yīng)開始前加入固體乙酸鈉，反應(yīng)過程中和反應(yīng)結(jié)束時(shí)分別加入40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為3-3.5 ;最優(yōu)選溫度為45°C水中，進(jìn)行對(duì)接反應(yīng)3h，通過反應(yīng)開始前加入固體乙酸鈉，反應(yīng)開始0.5h和反應(yīng)結(jié)束時(shí)分別加入40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為3.3。
[0011]本發(fā)明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟2)優(yōu)選在10%鹽酸溶液中進(jìn)行酸洗0.5h。
[0012]本發(fā)明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟3)優(yōu)選在80°C水中加入重量份數(shù)比0.2份氧化鎂反應(yīng)0.5h，加入活性炭脫色0.5h。
[0013]本發(fā)明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟4)優(yōu)選葉酸鎂在70°C水中，用10%鹽酸調(diào)pH值到I。
[0014]本發(fā)明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟5)優(yōu)選在于得到的葉酸需要經(jīng)純化水進(jìn)行水洗15min。
[0015]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn):
[0016]I)對(duì)接步驟
[0017]采用反應(yīng)溫度為40_50°C水中，進(jìn)行對(duì)接反應(yīng)2_6h,通過反應(yīng)開始前加入固體乙酸鈉，反應(yīng)過程中和反應(yīng)結(jié)束時(shí)分別加入40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為3-3.5 ;采用合適的反應(yīng)溫度和較短的反應(yīng)時(shí)間以及PH值調(diào)節(jié)方式改善來提高收率，降低能耗。反應(yīng)時(shí)間較傳統(tǒng)的4-9h明顯縮短，收率提高到85% -90%，純度由傳統(tǒng)的50%左右提高到70% -80%。
[0018]2)酸洗
[0019]在10%鹽酸溶液中進(jìn)行酸洗0.5h ;該步驟降低了酸濃度，不需文獻(xiàn)中先用濃鹽酸或使用稀硫酸溶解后再加水稀釋，明顯減少用水量，避免其他文獻(xiàn)中采用濃鹽酸或更高濃度鹽酸以及濃度較高的硫酸對(duì)葉酸的破壞，降低能耗并節(jié)約成本。同時(shí)避免硫酸或高濃度鹽酸使用中可能產(chǎn)生的安全性問題。
[0020]3)堿精制
[0021 ] 在80°C水中加入重量份數(shù)比0.15-0.25份氧化鎂反應(yīng)0.5h，加入活性炭脫色
0.5h。氧化鎂量過多會(huì)導(dǎo)致成品殘?jiān)啵缓细?，氧化鎂過少起不到精制的效果，本專利減少了氧化鎂的用量，避免成品殘?jiān)砍瑯?biāo)。反應(yīng)溫度由文獻(xiàn)中90-98°C降低到80°C同時(shí)減少反應(yīng)時(shí)間，從而減少過高溫度下葉酸降解，降低能耗同時(shí)提高純度和收率。葉酸鎂在70°C水中，用10%鹽酸調(diào)pH值到1，較文獻(xiàn)中在98°C左右溶解調(diào)pH值到3并在55°C左右析晶，明顯降低能耗，避免高溫度下葉酸降解，在提高收率和純度的同時(shí)降低了能耗，節(jié)約成本。堿精制收率提高到70% -80%，純度提高到99.5%以上。
[0022]通過改進(jìn)，我們?cè)诳s短反應(yīng)時(shí)間，減少能耗的同時(shí)提高了收率以及產(chǎn)品的純度，也大大節(jié)約了成本。
【具體實(shí)施方式】
[0023]實(shí)施例1
[0024]在500L的反應(yīng)釜中加入350L水，攪拌，體系升溫到45°C。依次一次性加入乙酸鈉2.1kg，焦亞硫酸鈉7.0kg，2，4，5三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽3.0kg，N-對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸3.5kg。緩慢加入三氯丙酮4.5kg，滴加結(jié)束后反應(yīng)4h，在反應(yīng)0.5h時(shí)用40%的氫氧化鈉的水溶液調(diào)pH = 3.3。反應(yīng)結(jié)束后降溫至常溫，用40%氫氧化鈉水溶液調(diào)PH = 3.3。甩濾得葉酸粗品。將粗品用40L的7 %鹽酸溶液室溫下打漿0.5h，濾布過濾，將0.3kg氧化鎂加入到80°C的25L水中，然后再加入酸洗濾餅，攪拌0.5小時(shí)，加入0.1kg活性炭，80°C繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。趁熱過濾，濾液降溫到25°C析晶，過濾。將固體加入1L純化水中，加熱到70°C溶解，用10%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH= 1，降溫到25°C。過濾，將濾餅加入到IL純化水中打漿30min，過濾，濾餅即為葉酸的精