腎上腺激素調(diào)節(jié)劑的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有腎上腺激素調(diào)節(jié)特性的化合物在以應(yīng)激激素水平升高和/或雄激 素水平降低為特征的疾病狀態(tài)中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 腎上腺中通過高度相關(guān)和受控的細(xì)胞色素P450酶生成類固醇。抑制醛固酮合酶或 細(xì)胞色素P450 11B2(CYP11B2)酶是降低過高的醛固酮水平的一種新型藥理學(xué)方法。醛固酮 是主要在腎上腺中合成的鹽皮質(zhì)激素，其釋放到循環(huán)中控制腎上皮中的鈉鉀平衡因而控制 體內(nèi)水平衡和血壓，并在心臟和腎臟的非上皮組織中控制細(xì)胞外基質(zhì)形成和器官重建。醛 固酮合酶在腎上腺中介導(dǎo)11-脫氧皮質(zhì)酮通過ll-β-羥基化向皮質(zhì)酮的末端和限速轉(zhuǎn)化、皮 質(zhì)酮通過18-甲基羥基化向18-羥基-皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化、和最后18-羥基-皮質(zhì)酮通過18-甲基氧化 向醛固酮轉(zhuǎn)化。該酶的活性和表達(dá)主要受血管緊張素II、鉀和促腎上腺皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)。這些 醛固酮合酶的調(diào)節(jié)物對醛固酮的作用和生理性晝夜節(jié)律敏感，因而產(chǎn)生內(nèi)分泌反饋環(huán)。因 血內(nèi)醛固酮過少狀態(tài)引起的鈉損失和血壓降低誘發(fā)刺激腎素活性產(chǎn)生血管緊張素II。在血 內(nèi)醛固酮過少狀況下，鉀被保留以替代損失的鈉。最后，因糖皮質(zhì)激素水平降低和晝夜節(jié)律 導(dǎo)致垂體產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素。因此，選擇性抑制醛固酮合酶和醛固酮分泌減少被腎素 刺激和血管緊張素II產(chǎn)生以及鉀保留抵消;血管緊張素II和鉀水平上升是醛固酮合酶活性 的強(qiáng)效刺激物，因而也是醛固酮分泌的強(qiáng)效刺激物。醛固酮合酶抑制后醛固酮的晝夜節(jié)律 被弱化，但促腎上腺皮質(zhì)激素水平未發(fā)生顯著改變，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素是促腎上腺皮質(zhì)激素 分泌的主要調(diào)節(jié)物。皮質(zhì)醇分泌的限速酶是將11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)醇的腎上腺酶11-β-羥化酶或細(xì)胞色素Ρ450llBl(CYPllBl)。皮質(zhì)醇水平由下丘腦-垂體-腎上腺反饋環(huán)、通 過控制促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放進(jìn)行控制。促腎上腺皮質(zhì)激素在腎上腺中刺激早期 和晚期類固醇生成反應(yīng)，該反應(yīng)導(dǎo)致合成皮質(zhì)醇以及脫氫表雄酮和雄烯二酮(見圖1，腎上 腺類固醇生成圖）。產(chǎn)生皮質(zhì)醇的CYP11B1酶在氨基酸水平與產(chǎn)生醛固酮的CYP11B2酶顯示 出95%的高序列同源性。因此，需要測試靶向醛固酮合酶以降低醛固酮分泌過多的化合物 的酶選擇性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]-方面，本發(fā)明提供一種在對象中治療疾病或失調(diào)的方法，所述疾病或失調(diào)的特 征是應(yīng)激激素水平升高和/或雄激素水平降低，所述方法包括給予該對象治療有效量的式 (I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0005]另一方面，本發(fā)明提供一種治療心力衰竭、惡病質(zhì)、急性冠狀動脈綜合征、慢性應(yīng) 激綜合征、庫欣綜合征或代謝綜合征的方法，所述方法包括給予該對象治療有效量的式(I) 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0006]另一方面，本發(fā)明提供式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在對象中 治療疾病或失調(diào)的藥物組合物中的用途，所述疾病或失調(diào)的特征是應(yīng)激激素水平升高和/ 或雄激素水平降低。
[0007] 另一方面，本發(fā)明提供式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療對象的疾病或 失調(diào)中的用途，所述疾病或失調(diào)的特征是應(yīng)激激素水平升高和/或雄激素水平降低。
[0008] 另一方面，本發(fā)明提供式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在對象中 治療疾病或失調(diào)的藥物組合物中的用途，所述疾病或失調(diào)選自心力衰竭、惡病質(zhì)、急性冠狀 動脈綜合征、慢性應(yīng)激綜合征、庫欣綜合征或代謝綜合征。
[0009] 另一方面，本發(fā)明提供式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療疾病或失調(diào)中 的用途，所述疾病或失調(diào)選自心力衰竭、惡病質(zhì)、急性冠狀動脈綜合征、慢性應(yīng)激綜合征、庫 欣綜合征或代謝綜合征。
[0010] 發(fā)明詳述
[0011] 可用于本發(fā)明的化合物用下式（I)表示，或是其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0012]
[0013] 式中，η是1或3;
[0014]R是氫或-C(0)N(Ra)(Rb)，其中RjPRb獨(dú)立地是-(&-C4)烷基或-(Q-C4)烷基 _(C5-C7)芳基，其中RdPRb各自任選被-(&-C4)烷氧基取代；
[0015] 心上和辦獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基或-(C6-C1Q)芳基，其中所述-(C6-C1Q)芳基任選被 鹵素取代，條件是Rl、R2和R3中不超過一個是氫;和
[0016] R4PR5 是氫。
[0017] 在一個實(shí)施方式中，式（I)化合物是4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5_基]-3-氟代芐腈，如下式(II)所示。
[0018]
[0019] 本文所用術(shù)語"烷基"指完全飽和的支鏈或非支鏈烴部分。烷基優(yōu)選包含1-6個碳 原子，更優(yōu)選1-16個碳原子、1-10個碳原子、1-7個碳原子或1-4個碳原子。烷基的代表性例 子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2_二甲基戊基、2，3_二甲基戊基、正庚基、正辛基、正 壬基、正癸基等。
[0020] 本文所用術(shù)語"烷氧基"指烷基-0-，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的代表性例 子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán) 丙氧基-、環(huán)己氧基-等。本文所用術(shù)語"低級烷氧基"指具有約1-7個，優(yōu)選約1-4個碳的烷氧 基。
[0021] 術(shù)語"芳基"指單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，其環(huán)部分中具有6-20個碳原子。芳基優(yōu)選是 (C6-C1Q)芳基。非限制性例子包括苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基，各自可任選被1-4個取代 基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、烷氧基、?；?、烷基-C(0) -〇-、 芳基-〇-、雜芳基-〇-、氛基、HS-、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氛基、駿基、烷基-〇_C(0)-、氛甲醜 基、烷基-s(0)-、磺酰基、磺酰胺基、雜環(huán)基等，其中R獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基_、雜芳基_烷基 -等。
[0022] 另外，本文所用術(shù)語"芳基"指芳族取代基，它可以是單個芳環(huán)，或是稠合、共價連 接或連接到某共同基團(tuán)如亞甲基或亞乙基部分的多個芳環(huán)。共同連接基團(tuán)也可以是羰基 (例如苯甲酮中的羰基）、或是氧(例如二苯基醚中的氧）、或是氮(例如二苯胺中的氮）。
[0023] 本文所用術(shù)語"鹵素"或"，指氟、氯、溴和碘。
[0024] 本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指保留本發(fā)明化合物的生物學(xué)有效性和屬性， 并且在生物學(xué)和其它性質(zhì)上無不良作用的鹽。在許多情況下，由于存在氨基和/或羧基或與 其類似的基團(tuán)，本發(fā)明化合物能夠形成酸和/或堿鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以由無機(jī) 酸和有機(jī)酸形成?？缮甥}的無機(jī)酸包括例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？缮甥} 的有機(jī)酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒 石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。藥學(xué)上可接 受的堿加成鹽可由無機(jī)堿和有機(jī)堿形成?？缮甥}的無機(jī)堿包括例如，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、 鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等;特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？缮甥}的有機(jī)堿包括例如，伯 胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然產(chǎn)生的取代胺），環(huán)胺，堿性離子交換樹脂等，具體例如， 異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī) 化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分合成。通常，此類鹽可通過將這些化合物的游離酸 形式與化學(xué)計(jì)量量的合適堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或?qū)?這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的合適酸反應(yīng)制得。這類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑 或二者的混合物中進(jìn)行。通常，在可適用的情況下，優(yōu)選非水性介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、 異丙醇或乙腈。其它合適鹽的例子可參見例如，Remington'sPharmaceuticalSciences (《雷明頓藥物科學(xué)》），第20版，MackPublishingCompany(馬克出版公司），賓夕法尼亞州 伊斯頓(Easton，Pa. )(1985)，通過引用將其納入本文。
[0025] 在另一個實(shí)施方式中，式（I)化合物是4_[ (5R)_6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪 唑-5-基]-3-氟代芐腈磷酸二氫鹽。
[0026] 本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解的任何和所 有溶劑、分散介質(zhì)、包衣劑、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細(xì)菌劑、抗真菌劑）、等 張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味 劑、調(diào)味劑、染料、類似材料或其組合(參見例如，Remington'sPharmaceuticalSciences (《雷明頓藥物科學(xué)》），第18版，MackPrintingCompany(馬克印刷公司），1990,第1289-1329頁，通過引用將其納入本文）。除非與活性成分不相容，考慮將任何常規(guī)載體用于該治 療或藥物組合物。
[0027] 本文所用術(shù)語本發(fā)明化合物的"治療有效量"指能引發(fā)對象的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，或 改善癥狀，減緩或延遲疾病進(jìn)展或預(yù)防疾病等的本發(fā)明化合物的用量。在一個非限制性實(shí) 施方式中，術(shù)語"治療有效量"指給予對象時能夠有效地產(chǎn)生以下作用的本發(fā)明化合物的用 量：
[0028] (1)至少部分緩解、抑制、防止和/或改善病癥、失調(diào)或疾病，所述病癥、失調(diào)或疾病 (i)特征是應(yīng)激激素水平過高和/或雄激素水平不足或（ii)與應(yīng)激激素水平過高和/或雄激 素水平不足的活動相關(guān)，或(iii)特征是應(yīng)激激素水平過高和/或雄激素水平不足的異?；?動;或
[0029] (2)減少或抑制應(yīng)激激素水平過高的活動和/或降低或抑制間接導(dǎo)致雄激素水平 不足的類固醇生成酶的活性，或
[0030](3)減少或抑制過量產(chǎn)生的應(yīng)激激素水平的合成和/或提高雄激素水平。
[0031] 在另一非限制性實(shí)施方式中，術(shù)語"治療有效量"指給予細(xì)胞、組織或非細(xì)胞性生 物材料或介質(zhì)時，能至少部分有效地減少或抑制應(yīng)激激素水平過高的活動和/或提高雄激 素水平;或至少部分減少或抑制過量產(chǎn)生的應(yīng)激激素水平的合成和/或提高雄激素水平的 本發(fā)明化合物的用量。
[0032] 本文所用術(shù)語"對象"指動物。在一個實(shí)施方式中，動物是哺乳動物。對象也指，例 如，靈長動物（如人）、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一個實(shí)施方式 中，對象是人。
[0033] 如本專利申請全文中使用的，在對象中測得的激素水平可以是從取自所述對象的 任何樣品測得的。在一個實(shí)施方式中，所述水平是血液樣品中測得的。在另一個實(shí)施方式 中，所述水平是血漿樣品中測得的。
[0034] 本文所用術(shù)語"失調(diào)"或"疾病"指任何功能紊亂或異常;病態(tài)的身體或精神狀態(tài)。 參見Dorland'sIllustratedMedicalDictionary(多蘭簡明醫(yī)學(xué)字典），（W.B.Saunders Co· (WBS公司）第27版，1988)。
[0035] 本文所用術(shù)語對疾病或失調(diào)的"治療"在一個實(shí)施方式中指部分或完全改善