依魯替尼的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物的純化方法，尤其涉及一種依魯替尼的純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依魯替尼（Ibrutinib)，化學(xué)名為：l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡 唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，分子式為：C25H24N6〇2,分子量為： 440 · 50，CAS號為:936563-96-1，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004]依魯替尼是美國強(qiáng)生公司與美國制藥循環(huán)公司共同研發(fā)的布魯頓酪氨酸激酶 (BTK)抑制劑。2013年2月，該藥獲得Π)Α的"突破性療法"資格，并于2013年11月13日獲得上 市批準(zhǔn)，作為套細(xì)胞淋巴癌的單個(gè)治療藥物，適用于之前用其他手段治療過的套細(xì)胞淋巴 癌患者，商標(biāo)名為"Imbruvca"。
[0005]現(xiàn)有文獻(xiàn)中沒有專門的依魯替尼純化方法的報(bào)道，而常用的純化方法為重結(jié)晶， 重結(jié)晶溶劑一般為乙酸乙酯、甲苯、甲醇等。現(xiàn)有技術(shù)可容易得到95%的依魯替尼，但是要 進(jìn)一步純化得到99%或更高的依魯替尼時(shí)，一般的純化方法往往很難達(dá)到預(yù)期效果。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)中常用的獲得高純度的化合物的方法例如有硅膠柱層析方法。硅膠柱層 析的分離原理是根據(jù)物質(zhì)在硅膠上的吸附力不同而得到分離，一般情況下極性較大的物質(zhì) 易被硅膠吸附，極性較弱的物質(zhì)不易被硅膠吸附，整個(gè)層析過程即是全部物質(zhì)吸附、解吸、 再吸附、再解吸過程。采用硅膠柱層析方法需要考慮柱效以達(dá)到不同物質(zhì)吸附、解吸、再吸 附、再解吸能力不同，且分離過程需要不斷添加洗脫溶劑并實(shí)時(shí)檢測產(chǎn)品流出情況，不僅需 要大量的洗脫溶劑，易引入新的雜質(zhì)；而且每次純化用量很少、操作時(shí)間很長、操作繁瑣對 操作人員要求較高，難適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]因此急需提出新的技術(shù)方案對依魯替尼的純化方法進(jìn)行優(yōu)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的技術(shù)問題，目的在于提供一種可有效提高依魯替尼純 度的操作簡便適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的依魯替尼的純化方法。
[0009] 本發(fā)明的依魯替尼的純化方法包括：
[0010] 步驟1)將依魯替尼粗品溶于中極性有機(jī)溶劑中，加入柱層析用硅膠混合，攪拌、過 濾，所得濾液濃縮至干得到依魯替尼半成品。
[0011]步驟1)中所述依魯替尼粗品溶解于合適的中極性有機(jī)溶劑，再用硅膠可對溶液中 的絕大部分雜質(zhì)進(jìn)行有效吸附而目標(biāo)物質(zhì)依魯替尼不被硅膠吸附，再采用常規(guī)過濾方法和 濃縮方法得到高純度的依魯替尼半成品。在該方法中，未發(fā)生硅膠柱層析中的吸附、解吸、 再吸附、再解吸過程，從而使得該方法省去了大量的對環(huán)境不友善的有機(jī)溶劑、操作時(shí)間、 和對操作人員的要求，并達(dá)到了 99.5 %的高純度，適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0012]所述中極性有機(jī)溶劑為二氯甲烷和/或乙酸乙酯。所述中極性有機(jī)溶劑:所述依魯 替尼粗品的重量比為10~20:1;所述中極性有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷;溶解吸附過程可升溫 至30~40°C并攪拌10~30分鐘，使依魯替尼完全溶解。
[0013]為防止依魯替尼析出，溶解吸附后可趁熱過濾，過濾時(shí)濾餅可用乙酸乙酯清洗，將 濾餅表面上的依魯替尼洗出，當(dāng)然也有吸附在硅膠上的極小部分依魯替尼同時(shí)被洗脫出； 清洗濾餅優(yōu)選60~77°C的乙酸乙酯，可有效的洗出依魯替尼而不洗脫雜質(zhì)，達(dá)到較佳的分 離效果。
[0014] 所述柱層析用硅膠的目數(shù)為100~300目優(yōu)選200~300目，較細(xì)的200~300目的柱 層析硅膠具有較好的雜質(zhì)吸附效果;所述柱層析硅膠的用量應(yīng)適宜，既要足夠的量以保證 雜質(zhì)去除率，還要避免用量過大而導(dǎo)致的溶劑用量的增加以及依魯替尼收率的降低，所述 柱層析用硅膠:所述依魯替尼粗品的重量比控制在1~2:1。
[0015] 本發(fā)明的依魯替尼的純化方法可對純度為95~98%的依魯替尼粗品進(jìn)行純化，經(jīng) 步驟1)硅膠吸附純化后得到的依魯替尼半成品純度可達(dá)到99.5%，所述依魯替尼半成品還 可經(jīng)重結(jié)晶進(jìn)一步純化，具體操作為
[0016] 步驟2)將步驟1)得到的依魯替尼半成品用中強(qiáng)極性有機(jī)溶劑溶解，溶清后滴加反 溶劑，析出固體、過濾、干燥得到依魯替尼成品。
[0017] 步驟2)中，所述中強(qiáng)極性溶劑為對依魯替尼具有一定溶解性的中極性或強(qiáng)極性的 溶劑，所述中強(qiáng)極性溶劑選自酯類溶劑、醇類溶劑和酮類溶劑中的一種或者幾種。
[0018] 所述酯類溶劑包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸正丙酯;所述醇類溶劑包括甲醇、 乙醇和異丙醇;所述酮類溶劑為丙酮。
[0019] 針對不同種類的溶劑選用不同的反溶劑，與所述酯類溶劑對應(yīng)的反溶劑為正己烷 和/或正庚烷，與所述醇類溶劑和所述同類溶劑對應(yīng)的反溶劑為水。
[0020] 步驟2)中，所述中強(qiáng)極性有機(jī)溶劑和所述反溶劑的用量應(yīng)適宜，所述中強(qiáng)極性有 機(jī)溶劑:所述依魯替尼半成品的重量比為10~15:1，所述反溶劑:所述中強(qiáng)極性有機(jī)溶劑的 重量比為0.5~1:1。
[0021] 步驟2)中依魯替尼半成品用中強(qiáng)極性有機(jī)溶劑在加熱至回流溫度下溶解，降溫至 0~30°C優(yōu)選0~20°C下析出固體。
[0022] 經(jīng)步驟2)重結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到的依魯替尼成品純度可達(dá)到99.8%。
[0023]本發(fā)明的積極進(jìn)步效果:無需采用操作難度大不適合工業(yè)化生產(chǎn)的硅膠柱層析方 法進(jìn)行純化，僅在溶劑溶解用硅膠吸附純化以及重結(jié)晶方法進(jìn)行純化，純化過程操作簡便， 能夠有效去除依魯替尼粗品中的雜質(zhì)，最后依魯替尼成品純度可達(dá)到99.80%以上，而且收 率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0024]以下將結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說明，以充分地了解本發(fā)明的目的、特征和效果。
【具體實(shí)施方式】
[0025]實(shí)施例1~4硅膠吸附純化魯替尼粗品
[0026]將依魯替尼粗品投入反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷，攪拌溶解后，加入200~300目的柱 層析用硅膠，升溫至30~40°C，攪拌半小時(shí)后，趁熱過濾，濾餅用70~77°C的乙酸乙酯漂洗， 所得濾液濃縮至干，得依魯替尼半成品。
[0027]實(shí)施例1~4經(jīng)柱層析用硅膠吸附純化得到依魯替尼半成品，原料用量純度、反應(yīng) 釜容積、溶劑、硅膠及其用量以及純化結(jié)果如表1所示。
[0028]表1硅膠吸附純化參數(shù)表
[0029]
[0031]結(jié)論:純度95.2~97%的依魯替尼粗品經(jīng)過簡便的硅膠吸附純化，依魯替尼的純 度得到大幅提升，依魯替尼半成品純度均達(dá)到99.5%。由實(shí)施例1~4得到的依魯替尼半成 品（99.5 %~99.6 % )可進(jìn)一步重結(jié)晶純化，如以下實(shí)施例5~11。
[0032] 實(shí)施例5~11
[0033]將依魯替尼半成品投入反應(yīng)瓶中，加入中強(qiáng)極性有機(jī)溶劑升溫至回流，攪拌至澄 清，滴加入反溶劑，加畢，T°C攪拌半小時(shí)后，降溫析晶，降溫至0~20°C后，過濾、烘干即得依 魯替尼成品。具體參數(shù)如表2所示。
[0034]表2實(shí)施例5~11依魯替尼半成品重結(jié)晶法純化參數(shù)
[0035]
[0037]實(shí)施例5~11以依魯替尼半成品為原料經(jīng)進(jìn)一步重結(jié)晶純化得到依魯替尼成品。 結(jié)果如表2所示，依魯替尼成品純度均提升至99.8%及以上。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依魯替尼的純化方法，其特征在于包括： 步驟1)將依魯替尼粗品溶于中極性有機(jī)溶劑中，加入柱層析用硅膠混合，攪拌、過濾， 所得濾液濃縮至干得到依魯替尼半成品。2. 如權(quán)利要求1所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:步驟1)將依魯替尼粗品溶于 中極性有機(jī)溶劑中，加入柱層析用硅膠混合，升溫至30~40°C、攪拌10~30分鐘、趁熱過濾， 濾餅用60~77°C的乙酸乙酯清洗，所得濾液濃縮至干得到依魯替尼半成品。3. 如權(quán)利要求1或2所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:步驟1)中，所述中極性有 機(jī)溶劑為二氯甲烷和/或乙酸乙酯;所述中極性有機(jī)溶劑:所述依魯替尼粗品的重量比為10 ~20:1;所述柱層析用硅膠的目數(shù)為100~300目，所述柱層析用硅膠:所述依魯替尼粗品的 重量比為1~2:1。4. 如權(quán)利要求3所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于：步驟1)中，所述依魯替尼粗 品的純度為95%~98% ;所述柱層析用硅膠的目數(shù)為200~300目。5. 如權(quán)利要求1或2所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:其還包括步驟 2)將步驟1)得到的依魯替尼半成品用中強(qiáng)極性有機(jī)溶劑溶解，溶清后滴加反溶劑，析 出固體、過濾、干燥得到依魯替尼成品。6. 如權(quán)利要求5所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于：步驟2)中，所述中強(qiáng)極性有 機(jī)溶劑選自酯類溶劑、醇類溶劑和酮類溶劑中的一種或者幾種。7. 如權(quán)利要求6所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:步驟2)中所述酯類溶劑為乙 酸乙酯、乙酸異丙酯和/或乙酸正丙酯，所述反溶劑為正己烷和/或正庚烷。8. 如權(quán)利要求6所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:步驟2)中所述醇類溶劑為甲 醇、乙醇和/或異丙醇，所述酮類溶劑為丙酮，所述反溶劑為水。9. 如權(quán)利要求5所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:步驟2)中依魯替尼半成品用 中強(qiáng)極性有機(jī)溶劑在加熱至回流溫度下溶解，降溫至〇~30°C優(yōu)選0~20°C下析出固體。10. 如權(quán)利要求5所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于：步驟2)中所述中強(qiáng)極性有 機(jī)溶劑:所述依魯替尼半成品的重量比為10~15:1，所述反溶劑:所述中強(qiáng)極性有機(jī)溶劑的 重量比為0.5~1:1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依魯替尼的純化方法，其包括步驟1)將依魯替尼粗品溶于中極性有機(jī)溶劑中，加入柱層析用硅膠混合，攪拌、過濾，所得濾液濃縮至干得到依魯替尼半成品。本發(fā)明的依魯替尼的純化方法以簡單的硅膠吸附方法進(jìn)行雜質(zhì)分離，純化后得到的依魯替尼半成品純度可達(dá)到99.5％；再進(jìn)行步驟2)重結(jié)晶分離可得到純度99.8％以上的依魯替尼成品。本發(fā)明的依魯替尼的純化方法可有效去除依魯替尼粗品中的雜質(zhì)、純化操作簡單且收率高，可適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105440040
【申請?zhí)枴緾N201510984875
【發(fā)明人】鐘宏班, 朱建榮, 馬哲勇, 李喜安
【申請人】浙江京新藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月23日