7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[00011 本發(fā)明涉及一種7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6_二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7(8H)-二羧酸的實用性合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2，7(8H)_二羧酸是一種有 用的有機合成中間體。脫掉保護后能衍生多種化合物，文獻中對該化合物的合成方法鮮有 報道，而以該化合物為母核的各類衍生物在有機合成及藥物合成中都有其重要的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是開發(fā)一種簡單、通用的四氫咪唑并[l，2_a]吡嗪衍生物的合成方 法，主要解決目前沒有有效的工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。
[0004]本發(fā)明的技術(shù)方案：一種7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7(8H)_二羧酸的合成方法，包括以下步驟:采用2步法合成，第一步以常規(guī)原料3-甲基吡 嗪2-胺為起始原料通過與溴代丙酮酸乙酯反應(yīng)得到季銨鹽，季銨鹽然后在乙醇中回流得到 乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸;第二步，乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸在 鈀催化下氫化吡嗪環(huán)，然后上Boc保護生成7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7(8H)_二羧酸。反應(yīng)式如下：
上述工藝中，第一步先用常規(guī)工業(yè)原料3-甲基吡嗪2-胺與溴代丙酮酸乙酯在乙二醇二 甲醚中室溫反應(yīng)得到季銨鹽，然后在乙醇中回流得到乙基-8-甲基咪唑[l，2-a]吡嗪-二羧 酸，回流反應(yīng)溫度為85°C;第二步，乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸在乙醇溶液中鈀 催化氫化吡嗪環(huán)，反應(yīng)溫度為50°C，然后將得到的產(chǎn)品與Boc酸酐反應(yīng)，二氯甲烷與水做溶 劑，碳酸鈉做堿，反應(yīng)溫度為25°C，優(yōu)選在0°C時加入碳酸鈉。
[0005]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計合理，其采用了廉價易得、能規(guī)?；a(chǎn) 的原料3-甲基吡嗪2-胺，通過2步合成了7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氫咪唑[1，2-a] 吡嗪-2，7(8H)_二羧酸，研究中意外發(fā)現(xiàn)，第二步反應(yīng)控制加入碳酸鈉的溫度為0°C時，收率 會明顯提高。本發(fā)明節(jié)約了合成成本，并可大規(guī)模進行生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0006]實施例1 乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸的合成
將150克3-甲基吡嗪2-胺與321克溴代丙酮酸乙酯在1升乙二醇二甲醚中室溫反應(yīng)12個 小時，冰浴下攪拌1個小時，然后過濾出棕色固體。得到的棕色固體在1.5升乙醇中回流2個 小時，反應(yīng)結(jié)束后冰浴下攪拌1個小時，過濾得到白色固體，產(chǎn)率:72%。
[0007] 叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2，7(8H)_二羧酸的合成
將300克乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸，80克10%鈀碳，加入10升乙醇溶液中， 在氫氣的作用下反應(yīng)12個小時，壓力為50Psi，溫度為50°C，反應(yīng)結(jié)束后，過濾減壓旋蒸得到 的棕黃色產(chǎn)品，然后將得到的產(chǎn)品與300克Boc酸酐，溶于2.5升二氯甲烷與2.5升水中，冰浴 下加入250克碳酸鈉，25°C反應(yīng)12個小時。反應(yīng)結(jié)束后分層，分出的水相用二氯甲烷萃取，有 機層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓旋蒸得到粗品，通過重結(jié)晶純化得到白色固體，產(chǎn)率： 80% 〇
[0008] 4NMR(CDCl3):Sl.50 (s， 10H) 3.35 - 3.52 (m， 1H) 3.87 - 4.05 (m， 1 Η) 4.10 - 4.23 (m, 1Η) 4.30 - 4.43 (m, 1Η) 5.16 - 5.31 (m, 1Η) 7.53 - 7.70 (m, 1Η)〇
【主權(quán)項】
1. 一種7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2，7(8H)_二羧酸的合成 方法，其特征是包括以下步驟:采用2步法合成，第一步以常規(guī)原料3-甲基吡嗪2-胺為起始 原料通過與溴代丙酮酸乙酯反應(yīng)得到季銨鹽，季銨鹽然后在乙醇中回流得到乙基-8-甲基 咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸;第二步，乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸在鈀催化下氫化 吡嗪環(huán)，然后上BOC保護生成7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2，7 (8H)-二羧酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7 (8H)-二羧酸的合成方法，其特征是所述第一步反應(yīng)中，3-甲基吡嗪2-胺與溴代丙酮酸乙酯 在乙二醇二甲醚中室溫反應(yīng)，回流反應(yīng)溫度為85°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7 (8H)-二羧酸的合成方法，其特征是:第一步反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)在0°C攪拌一個小時。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7 (8H)-二羧酸的合成方法，其特征是:所述第二步反應(yīng)，乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧 酸在乙醇溶液中鈀催化氫化吡嗪環(huán)反應(yīng)溫度為50°C，上Boc保護時，二氯甲烷與水做溶劑， 碳酸鈉做堿，反應(yīng)溫度為25°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氫咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7 (8H)-二羧酸的合成方法，其特征是:第二步反應(yīng)控制加入碳酸鈉的溫度為0°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸的合成方法。主要解決目前沒有有效的工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案：一種7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸的合成方法，包括以下步驟：采用2步法合成，第一步以常規(guī)原料3-甲基吡嗪2-胺為起始原料通過與溴代丙酮酸乙酯反應(yīng)得到季銨鹽，季銨鹽然后在乙醇中回流得到乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪-二羧酸；第二步，乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪-二羧酸在鈀催化下氫化吡嗪環(huán)，然后上Boc保護生成的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105440041
【申請?zhí)枴緾N201511006886
【發(fā)明人】于凌波, 李紅, 毛延軍, 唐小伍, 錢國磊, 郭澤民, 何米娜, 蔣欣欣, 鮑薇澤, 吳東平, 袁超偉, 周強, 胡浩, 尚慕宏, 馬汝建
【申請人】上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 武漢藥明康德新藥開發(fā)有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月30日