一種洛鉑晶體、制備方法及藥物應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及一種洛鉬的新晶型及其制備方法和在藥物中的應(yīng) 用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 洛鉬（Lobaplatin，D19466)，又名洛巴鉬，是繼順鉬、卡鉬之后的第三代鉬類 抗腫瘤藥物，其化學(xué)名稱為：順式-[反式-1，2-環(huán)丁烷雙（甲胺）-N，N']-[(2S)_乳 酸-01，02]-鉬（II)，分子式為C9HlsN203Pt，分子量為397. 34,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式（1)所示：
[0003]
[0004]洛鉬具烷化作用，屬烷化劑（廣義）。具有良好的抗腫瘤作用，如對(duì)離體AH135-瘤、B16-黑色素瘤、結(jié)腸癌115,在體小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛鉬 的特點(diǎn)是抗癌活性強(qiáng)，毒性低，無(wú)蓄積毒性和腎毒性，并且對(duì)骨髓毒性較小，無(wú)血小板減少 癥，目前已上市的注射用洛鉬主要用于乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及慢性粒細(xì)胞性白血病的治療。
[0005] 該藥物原研方為德國(guó)愛(ài)斯達(dá)制藥股份有限公司（ASTAMedicaAG)，其原始專利 EP0324154首次描述了洛鉬的制備方法。在隨后的專利EP0611303中，又公開(kāi)了洛鉬三水合 物的制備方法，該產(chǎn)品是通過(guò)將洛鉬無(wú)水物進(jìn)行重結(jié)晶，形成含三個(gè)水分子的結(jié)晶水產(chǎn)物， 在該專利中，指出EP0324154中所述的制備方法（實(shí)施例la)得到的洛鉬有潮解性，容易變 粘，難以制成制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是，以往洛鉬無(wú)水物存在潮解性、難以制成制劑、穩(wěn)定性 差的問(wèn)題。本發(fā)明提供一種生物利用度高、穩(wěn)定性好、溶解度高、流動(dòng)性好、不易吸潮變粘、 收率及純度均非常理想的洛鉬的新晶型。
[0007] 本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別， 其穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓縮性等也可能會(huì)不同，這些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影 響。藥物的多晶型已經(jīng)成為藥物研究過(guò)程和藥品成產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測(cè)過(guò)程中必不可少的重 要組成部分，對(duì)藥物多晶型的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提供生物利 用度，增加臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定， 從而提商廣品生廣質(zhì)量。
[0008] 我們通過(guò)不斷的研究改進(jìn)，發(fā)明了一種洛鉬的新晶型及其制備方法和在藥物中的 應(yīng)用。
[0009] 具體來(lái)說(shuō)，為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：
[0010] -種洛鉬化合物晶型，其特征在于，其晶型為F，PXRD圖譜在2Θ角值約為8. 21、 11. 60、12. 99、15. 24、16. 44、17. 11、17. 55、18. 42、19. 01、19. 20、19. 42、21. 81、22. 17、 22. 42、23. 33、23. 85、24. 18、24. 40、24. 77、25. 46、25. 98、26. 13、27. 89、28. 42、29. 03、 30. 32、31· 17、31· 94、33· 30、36· 20、37· 62、39· 66 處有衍射峰，其中 2Θ值誤差范圍為 〇· 2。
[0011] 其中，所述洛鉬化合物晶體其熔點(diǎn)Lp.. = 229±5°C。
[0012] 另外，其中該熔點(diǎn)是以DSC測(cè)定，以最大峰值評(píng)估，加熱速率：1(TC/分。
[0013] 另一方面，本發(fā)明提供所述洛鉬晶體的方法，其特征在于，包括如下步驟b):
[0014] 在洛鉬二水合物中，加入甲醇或乙醇，于室溫下攪拌至固體溶解，濾去不溶物，再 緩慢加入有機(jī)溶劑，待結(jié)晶析出后，分離出該結(jié)晶，干燥后得白色粉末，即為洛鉬的晶型F。
[0015] 優(yōu)選地，其中，所述的洛鉬二水合物的制備方法包括如下步驟a):
[0016] 在洛鉬三水合物中加入懸浮結(jié)晶溶劑，懸浮攪拌，析出結(jié)晶，去除溶劑后，用乙醚 洗滌，真空干燥得到該洛鉬二水合物結(jié)晶。
[0017] 優(yōu)選地，其中，步驟a)中，所述洛鉬三水合物與結(jié)晶溶劑的質(zhì)量體積比為洛鉬三 水合物：結(jié)晶溶劑=1:15-30。
[0018] 優(yōu)選地，其中，步驟a)中，所述的結(jié)晶溶劑選自甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、乙酸丁 酯、1，4-二氧六環(huán)或正庚烷。
[0019] 優(yōu)選地，其中，步驟b)中，分離出結(jié)晶后，在干燥之前用乙醚洗滌，所述干燥為真 空干燥。
[0020] 優(yōu)選地，其中，所述步驟b)中有機(jī)溶劑選自乙二醇二甲醚、正己烷、乙酸乙酯、丙 酮、硝基甲烷、乙腈、四氫呋喃或二氯甲烷。
[0021] 優(yōu)選地，其中，所述步驟b)中洛鉬二水合物和有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為洛鉬二水 合物：有機(jī)溶劑=1:120-200。
[0022] 優(yōu)選地，其中，所述步驟b)中洛鉬二水合物與甲醇質(zhì)量體積比為洛鉬二水合物： 甲醇=1:40-50,洛鉬二水合物與乙醇質(zhì)量體積比為洛鉬二水合物：乙醇=1:80-90。
[0023] 另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其特征在于，以權(quán)利要求1或2所述的洛 鉬晶體作為活性成分。
[0024] 優(yōu)選地，其中，所述藥物組合物最小單元中含有洛鉬晶體的量為5mg、10mg或 50mg〇
[0025] 優(yōu)選地，其中，所述藥物組合物是任何臨床上可接受的藥物劑型。
[0026] 優(yōu)選地，其中，所述劑型為注射用凍干制劑。
[0027] 另一方面，本發(fā)明還提供所述的洛鉬晶體，或者所述的藥物組合物在制備抗癌藥 中的應(yīng)用。
[0028] 另一方面，本發(fā)明還提供所述的洛鉬晶體或者所述的藥物組合物治療癌癥的應(yīng) 用，優(yōu)選地其用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌或慢性粒細(xì)胞性白血病。
[0029] 在本發(fā)明中所用的原料洛鉬三水合物采用專利EP0611303實(shí)施例的方法來(lái)制備。
[0030] 所述藥物組合物，以前述的洛鉬晶型作為活性成分，最小單元中含有洛鉬晶型的 量為5mg、10mg或50mg，洛鉬新晶型可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成藥 物組合物。進(jìn)一步的，所述藥物組合物可制成適于原料的臨床上任何可藥用的劑型，包括注 射劑型、經(jīng)皮膚給藥劑型、呼吸道給藥劑型、腔道及身體其它部位黏膜給藥劑型等非胃腸道 給藥劑型。優(yōu)選為注射用凍干粉針。
[0031] 所述的藥用載體或賦形劑可選自以下中的一種或多種：注射用水、甘露醇、乳糖、 聚乙二醇類、吐溫-80、丙二醇、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、亞硫酸 氫鈉、葡萄糖、氯化鈉、大豆油、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、右旋糖酐、 甘氨酸、甘油。
[0032] 上述組合物及制劑的制備方法通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知常規(guī)的方法。本發(fā)明的 洛鉬化合物與上市的洛鉬制劑活性形式都是洛鉬，即無(wú)水洛鉬，故適用于現(xiàn)已上市的洛鉬 產(chǎn)品治療的所有疾病。
[0033] 洛鉬即順式-[反式-1，2-環(huán)丁烷雙（甲胺）4州']-[(25)-乳酸-01，02]_鉬 (Π)，屬燒化劑，細(xì)胞毒類藥物，又稱生物燒化劑（BioalkylatingAgengts)，在體內(nèi)能形成 碳正離子或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子（DNA，RNA， 酶）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪 失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，故抗腫瘤活性強(qiáng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究表 明，靜脈注射洛鉬后，在血清中以總鉬和游離鉬的形式發(fā)揮抗腫瘤作用，即為無(wú)水洛鉬發(fā)揮 有效作用，與原料狀態(tài)無(wú)關(guān)。
[0034]本發(fā)明的洛鉬新晶型，是基于無(wú)定形態(tài)洛鉬容易潮解變粘、穩(wěn)定性差，不易貯存等 缺陷而開(kāi)發(fā)的新晶型，具有生物利用度高，穩(wěn)定性好，不易潮解等特點(diǎn)，與洛鉬三水合物相 比較，還意外發(fā)現(xiàn)其相比三水合物具有溶解度高，收率和純度高、穩(wěn)定性更優(yōu)的優(yōu)勢(shì)。因此 該新晶型的開(kāi)發(fā)，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而 提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。本發(fā)明新的洛鉬化合物在常溫下非常穩(wěn)定，其不易吸潮變粘、流動(dòng)性 好，在貯存、運(yùn)輸以及制劑和處理時(shí)的可操作性明顯優(yōu)于無(wú)定型態(tài)洛鉬。
【附圖說(shuō)明】
[0035] 圖1:洛鉬新晶型F的X-射線衍射圖；
[0036] 圖2:洛鉬新晶型F的差熱分析DSC圖；
[0037] 圖3:洛鉬新晶型F的差熱分析TGA圖；
[0038] 圖4:晶型為A的洛鉬二水合物的X-射線衍射圖；
[0039] 圖5:晶型為A的洛鉬二水合物的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；
[0040] 圖6:晶型為A的洛鉬二水合物的差熱分析DSC圖；
[0041] 圖7:晶型為A的洛鉬二水合物的差熱分析TGA圖。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 本發(fā)明提供一種溶解度高、穩(wěn)定性優(yōu)異的洛鉬新晶型，命名為晶型F。
[0043] 一方面，本發(fā)明提供一種晶體形態(tài)的洛鉬新晶型。下面就本發(fā)明制備分離出的洛 鉬晶型F具體說(shuō)明如下：
[0044] 采用生產(chǎn)廠家為Bruker、型號(hào)為BrukerD8advanceXRD的X射線衍射儀，對(duì)洛鉬 晶型F進(jìn)行測(cè)定，其測(cè)定條件為：CuKa(40kv，40mA)，掃描速率2° /π?η(2θ值），掃描范圍 3° -45° (2Θ值），具有以下特征的吸收峰，見(jiàn)下表1，其衍射圖譜如圖1所示：
[0045] 表1洛鉬新晶型F的X-射線衍射（PXRD)測(cè)定結(jié)果
[0046]

[0047]
[0048] 該洛鉬的新晶型F通過(guò)生產(chǎn)廠家為NETZSCH、型號(hào)為NETZSCHDSC204F1、NETZSCH TG209F1的差熱分析儀進(jìn)行差熱分析（DSC-TGA)，DSC圖如圖2所示，TGA圖如圖3所示。結(jié) 果顯示，以DSC測(cè)定，以最大峰值評(píng)估，熔點(diǎn)Lp.. = 229±5°C，加熱速率：10°C/分。具體 為：DSC圖譜在229±5°C有一放熱峰，結(jié)合TGA及歐洲專利EP0611303熔點(diǎn)數(shù)據(jù)判斷，該峰 為熔融分解峰，TGA圖譜在150°C之前有1. 97%的失重，結(jié)合DSC數(shù)據(jù)判斷其為溶劑殘留。 [0049] 另一方面，本發(fā)明提供一種制備簡(jiǎn)單、易于操作、適合放大生產(chǎn)的洛鉬新晶型的制 備方法。
[0050] 在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明所述洛鉬新晶型的制備方法，包括如下步驟：
[0051]a、制備洛鉬二水合物：稱取洛鉬三水合物于容器中，加入15_30ml有機(jī)溶劑，于室 溫下懸浮攪拌45_50h，過(guò)濾、用乙醚洗滌，真空干燥后得白色粉末，即為洛鉬二水合物；
[0052] 其中，所述有機(jī)溶劑選