F]-氟烷基酯的改進(jìn)合成的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯的改進(jìn)合成
[0001] 背景 標(biāo)記劑甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯為用于放射合成許多小分子的廣泛使用的結(jié)構(gòu)單元 (Musachio, J. L., Shah, J.& Pike, V. ff. Radiosyntheses and reactivities of novel [18F]2_fluoroethyl arylsulfonates(新型芳基磺酸[18F]2-氟乙基酯的放射合成 和反應(yīng)性）· J. label. Comp. Radiopharm. 48,735-747(2005))。該方案一般用于其中單 步法失敗的情況（即在基材使用離去基團(tuán)）。對(duì)于成功的烷基化步驟，重要的是以高比放射 性和/或化學(xué)純度獲得甲苯磺酸[ 18F]2-氟乙基酯。當(dāng)前，產(chǎn)物純化可以視為甲苯磺酸[18F] 2-氟乙基酯的放射合成中的挑戰(zhàn)。優(yōu)選的文獻(xiàn)方法基于制備型HPLC或己烷/乙醚SPE (ffadsak, W.等人· F-18 f luoroethylations: different strategies for the rapid translation of C-ll-methylated radiotracers(F_18氣乙基化：用于C-ll-甲基化放射 示蹤劑的快速轉(zhuǎn)化的不同方案）.Nucl. Med. & Biol. 34,1019-1028(2007))。下文所描 述的本發(fā)明提供了純化甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯的方法。
[0002] 附圖簡(jiǎn)述 圖1A:粗產(chǎn)物的HPLC分析。
[0003] 圖1B:在將2與二甲苯磺酸酯前體1分離中使用tC2 SepPak柱用0-100%MeCN洗脫 (15min，3mL/min)的 HPLC 分析。
[0004] 圖1C:在將2與二甲苯磺酸酯前體1分離中使用tC18 SepPak柱用0-100%MeCN洗脫 (15min，3mL/min)的 HPLC 分析。
[0005] 圖ID:在將2與二甲苯磺酸酯前體1分離中使用C30柱用0-100%MeCN洗脫（15min， 3mL/m i η)的 HPLC分析。
[0006] 圖2A:使用tC18柱在加載粗品2之后隨后用30%MeCN等度洗脫（3mL/min)的HPLC分 析。在1 lmin之后用100%MeCN洗脫除去前體1。
[0007] 圖2B:使用tC18柱在加載粗品2之后隨后用40%MeCN等度洗脫（3mL/min)的HPLC分 析。在1 lmin之后用100%MeCN洗脫除去前體1。
[0008] 圖3:在加載包含粗品2的全FASTlab反應(yīng)體積之后隨后進(jìn)行手動(dòng)洗脫的tC18柱性 能的比較。
[0009] 圖 4A: FASTlab 盒布置。
[0010] 圖4B: tC18純化產(chǎn)物的HPLC分析。該柱用35%MeCN/H2〇(6 ·6mL，3份)洗脫。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明提供了使用自動(dòng)放射合成裝置純化甲苯磺酸[18f]-氟烷基酯的方法。
[0012]本發(fā)明的方法提供了使用FASTlab模塊純化甲苯磺酸[18F]_氟烷基酯的方法，所述 FASTlab模塊包括固相提取(SPE)純化系統(tǒng)。
[0013]本發(fā)明提供了使用自動(dòng)放射合成裝置純化甲苯磺酸[呷]2-氟乙基酯的方法。 [00M]本發(fā)明的方法提供了使用FASTlab模塊純化甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯的方法，所 述FASTlab模塊包括固相提取(SPE)純化系統(tǒng)。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，甲苯磺酸[18f]-氟烷基酯可以為本領(lǐng)域已知的任何甲苯磺酸[18f]-氟烷基酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，甲苯磺酸[ 18f]-氟烷基酯為甲苯磺酸[18f]氟甲基酯、甲苯磺 酸[18F]-2-氟乙基酯或甲苯磺酸[ 18F]-3-氟丙基酯(參見(jiàn)例如Pascali，G.，Mazzone，G.， Saccomanni， G., Manera， C.&Salvadori, P. A. Microfluidic approach for fast labeling optimization and dose-〇n-demand implementation(用于快速標(biāo)記優(yōu)化和按 需投配實(shí)施的微流體方法XNucl. Med. Biol. 37，547-555(2010))。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方案中，甲苯磺酸[18F]_氟烷基酯為甲苯磺酸[18F]3-氟丙基酯(參見(jiàn) 例如Tang, G. , Tang, X. , Wang, Μ. , Luo, L.&Gan, Μ. Fully automated synthesis of 〇-(3-[18F]fluoropropyl)-L-tyrosine by direct nucleophilic exchange on a quaternary 4-aminopyridinium resin (通過(guò)在季銨型4-氨基吡啶鐵樹(shù)脂上直接親核交 換全自動(dòng)合成〇-(3-[18F]氟丙基)-L-酪氨酸hAppl. Rad. Isot. 58, 685-689(2003))。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，甲苯磺酸[18F]_氟烷基酯為甲苯磺酸[18F]氟甲基酯或甲苯磺 酸[ 18F]-2-氟乙基酯（參見(jiàn)例如Robins, E. G.等人的 Synthesis and in vitro evaluation of 18F_labelled S-fluoroalkyl diarylguanidines：Novel high-affinity NMDA receptor antagonists for imaging with PET(18F_標(biāo)記的S_氣烷基二芳基狐的合 成和體外評(píng)估：用于PET成像的新型高親和力的匪DA受體詰抗劑hBioorg. Med. Chem. Lett. 20， 1749-1751(2010))。
[0018] 在一個(gè)實(shí)施方案中，甲苯磺酸[18F]_氟烷基酯為甲苯磺酸[18F]氟甲基酯（參見(jiàn)例 如Neal，T. R. ,Apana, S.&Berridge, Μ . S. Improved synthesis of [18F ] fluoromethyl tosylate, a convenient reagent for radiofluoromethylations(甲苯 磺酸[18F]氟甲基酯一一種用于放射氟甲基化的方便試劑的改進(jìn)合成）<J. lab. ComP.& Radiopharm. 48, 557-568(2005))〇
[0019]在一個(gè)實(shí)施方案中，甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯為甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明，SPE純化系統(tǒng)可以為本領(lǐng)域已知的任何SPE純化系統(tǒng)。SPE系統(tǒng)的例子 包括，但不限于：tC2、tC18和C30柱，包括大型tC2、大型tC18和C30柱，使用各種洗脫液，例 如，但不限于乙腈和乙醇。根據(jù)本發(fā)明，可以通過(guò)適用的放射HPLC系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)流速和產(chǎn)物監(jiān) 控。
[0021] 如文中所述，可以使用本領(lǐng)域已知的方法制備甲苯磺酸[18F]_氟烷基酯。可以在 "Handbook of Radiopharmaceuticals(放射藥物手冊(cè))"（2003;John Wileyand Sons:M.J. Welch和C.S. Redvanly編輯)的第六章中找到公知的18F標(biāo)記技術(shù)的更詳細(xì)討論。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，可以根據(jù)以下方案1由二甲苯磺酸酯1制備甲苯磺酸[18F]2-氟 乙基酯： 方案1 可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方式制備放射性同位素[18f]-氟離子。例如，放射性同位素
[18F]-氟離子(18F _ )通常作為水溶液從核反應(yīng)180(p，n)18F獲得且通過(guò)加入陽(yáng)離子型反荷離 子且隨后除去水使其具有反應(yīng)性。合適的陽(yáng)離子型反荷離子應(yīng)當(dāng)在無(wú)水反應(yīng)溶劑內(nèi)具有足 夠溶解度以保持18F _的溶解度。因此，所用的反荷離子包括大而軟的金屬離子例如銣或 銫、與穴狀配體例如Kryptofix?絡(luò)合的鉀或四烷基銨鹽。優(yōu)選的反荷離子為與穴狀配體例 如Kryptofix?絡(luò)合的鉀，原因是其在無(wú)水溶劑中良好溶解度和提高的 18F _反應(yīng)性。
[0023] 自動(dòng)放射合成裝置 存在這種平臺(tái)裝置的多個(gè)市售例子，包括TRACERlab?(例如TRACERlab? MX)和 FASTlab?(均來(lái)自GE Healthcare Ltd.)。這種裝置通常包括常常一次性的"盒"，在盒中進(jìn) 行放射化學(xué)，將盒安裝到裝置以便進(jìn)行放射合成。該盒通常包括流體通道、反應(yīng)容器和用于 接受試劑瓶的端口以及用于放射合成后純化步驟的任何固相提取柱。任選地，在本發(fā)明的 另一個(gè)實(shí)施方案中，自動(dòng)放射合成裝置可以連接到高效液相色譜(HPLC)。
[0024] 因此，本發(fā)明提供了用于自動(dòng)合成甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯的盒，其包括： ⑴包含含有甲苯磺酸[ 18F]2-氟乙基酯的粗反應(yīng)產(chǎn)物的容器;和 (ii) SPE柱。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的盒還可以任選包括以下中的一個(gè)或更多個(gè)： (iv) QMA柱； (v) QMA洗脫液;和/或 (ix)引導(dǎo)到HPLC系統(tǒng)的管路。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的盒在圖4中說(shuō)明。
[0027] 實(shí)施例1 方法:通過(guò)FASTlab模塊生產(chǎn)甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯的粗混合物。使用備選SPE系統(tǒng) (大型tC2、大型tC18和C30)使用乙腈和乙醇洗脫液進(jìn)行甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯的純化。 通過(guò)適用的放射HPLC系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)流速和產(chǎn)物監(jiān)控。
[0028]結(jié)果:在tC2和tC18柱之間的產(chǎn)物/前體的分離效率中不存在顯著區(qū)別。C30柱只顯 示中度的峰拆分。發(fā)現(xiàn)由水/35%MeCN (v/v)組成的洗脫液實(shí)現(xiàn)了全FAST 1 ab反應(yīng)混合物的最 佳等度tC18柱洗脫，產(chǎn)物回收率為61%(對(duì)衰減進(jìn)行校正)且放射化學(xué)純度>99%。
[0029]結(jié)論:大型tC18 SepPak柱可以用于FASTlab方案來(lái)合成和純化甲苯磺酸[18F]2-氟 乙基酯。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種方法，其包括以下步驟： (a) 使二甲苯磺酸酯與18F-源反應(yīng)以形成粗甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯;和 (b) 用SPE系統(tǒng)純化所述粗甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯； 其中所述純化步驟在自動(dòng)放射合成裝置上進(jìn)行。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述自動(dòng)放射合成裝置為FASTlab。3. 用于自動(dòng)放射合成裝置的盒，其包括： (i) 包含含有甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯的粗產(chǎn)物反應(yīng)混合物的容器;和 (ii) SPE柱。4. 權(quán)利要求3的盒，其中所述自動(dòng)放射合成裝置為FASTlab。
【專(zhuān)利摘要】甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯為用于放射合成許多小分子的有用的結(jié)構(gòu)單元。描述了使用自動(dòng)放射合成裝置(例如FASTlab模塊)純化甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯的方法。描述了使用FASTlab模塊純化甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯的方法，所述FASTlab模塊包括固相提取(SPE)純化系統(tǒng)。
【IPC分類(lèi)】C07B59/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105452203
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480046453
【發(fā)明人】S.盧斯拉, M.E.格拉塞, J.奈內(nèi), J.布朗
【申請(qǐng)人】通用電氣健康護(hù)理有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2014年8月21日
【公告號(hào)】EP3036209A1, US20160176807, WO2015027012A1