嘧啶-4-基)氧基)-1h-吲哚-1-甲酰胺衍生物及其用圖
【專利說明】嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺衍生物及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明涉及Ν-α-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基） 嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的某些類似物。具體而言，本發(fā)明涉及包含這些化合 物的藥物組合物以及它們的制備方法和它們在治療蛋白激酶介導(dǎo)的病癥如VEGF-R受體依 賴性疾病中的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003] W02010/066684(其相關(guān)公開內(nèi)容插入本文作為參考)公開了一系列作為激酶抑制 劑的雜雙環(huán)甲酰胺。因此，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物顯示出對多種蛋白激酶的抑制。 TO2010/066684中所述的化合物尤其顯示出對一種或多種如下蛋白激酶的抑制4?1^4、(3-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶如尤其是B-Raf、轉(zhuǎn)染期間重排(RET)原癌基因、血小板衍生生 長因子受體（PDGFR S)、Lck、Hck和最尤其是血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGF-Rs)如特別是 VEGF-R1和VEGF-R2。所述化合物還抑制所述激酶的突變體。鑒于這些活性，W02010/066684 中所述的化合物可用于治療與這類激酶類型、尤其是所提及那些的尤其是異?；蜻^度活性 相關(guān)的疾病。該類別中的一種具體化合物是N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺，其可以以游離堿或鹽酸鹽形 式獲得。N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基） 氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的結(jié)構(gòu)如下所示：
[0004]
[0005] 發(fā)明簡述
[0006] 已知Ν-α-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶- 4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺通過如下反應(yīng)表征的代謝轉(zhuǎn)化進(jìn)行代謝：
[0007]
[0008] 代謝反應(yīng)包括：
[0009] -硝酮和肟的形成，
[0010] -嘧啶-羧酸和嘧啶-甲醇的形成，
[0011] -嘧啶-酰胺部分的形成，
[0012]-甲基-5-三氟甲基-吡唑部分的脫甲基化，
[0013] -甲基氨基甲基-嘧啶部分的脫甲基化，
[0014] -N-乙酰基-半胱氨酸加合物的形成，
[0015] -N-乙?；?，
[0016] -硫酸化，
[0017] -葡糖苷酸化，
[0018] -通過體外和體內(nèi)代謝反應(yīng)產(chǎn)生了某些另外的代謝物并在下文進(jìn)行了討論。
[0019] 現(xiàn)在已經(jīng)鑒別和表征了 Ν-α-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-啦唑-3-基)-5-((6-((甲基 氨基）甲基)啼啶-4-基)氧基)-1Η-Β引哚-1-甲酰胺的某些類似物。這些類似物是用于治療眼 科疾病如年齡相關(guān)性黃斑變性的新的強(qiáng)效藥物。
[0020] 因此，本發(fā)明涉及Ν-α-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基） 甲基）嘧啶-4-基)氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺的分離形式的任意代謝物或其鹽以及其藥物組 合物、治療方法和用途。
[0021] 本發(fā)明還涉及制備N-d-甲基-5-(三氟甲基）-1H-吡唑- 3-基）-5-((6-((甲基氨 基）甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的方法和/或其鹽和多晶型物以及其藥物組 合物、治療方法和用途。
[0022] 附圖簡述
[0023] 圖1.說明了N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基） 嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺HC1鹽形式A的X-射線粉末衍射圖。
[0024] 圖2.說明了結(jié)晶N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基） 甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺HC1鹽形式A的示差掃描量熱(DSC)。
[0025] 圖3.說明了N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-( (6-((甲基氨基）甲基） 嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺HC1鹽形式B的X-射線粉末衍射圖。
[0026] 圖4.說明了結(jié)晶N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基） 甲基)啼啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺HC1鹽形式B的示差掃描量熱(DSC)。
[0027] 圖5.說明了N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-( (6-((甲基氨基）甲基） 嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺形式A的X-射線粉末衍射圖。
[0028] 圖6.說明了結(jié)晶N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基） 甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺形式A的示差掃描量熱(DSC)。
[0029]發(fā)明公開內(nèi)容
[0030]因此，本發(fā)明涉及如下化合物，它是通過N-(l-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-3-基)-5-( (6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺在動物、人和/或體外 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中代謝所形成的N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基） 甲基)啼啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的類似物。
[0031]在以下化合物中，化合物的一部分周圍的框標(biāo)記了"氧化"以指:在沿著化合物的 所示區(qū)域的長度的某處，存在另外的氧，例如N-氧化物或羥基基團(tuán)。
[0032] 在以下化合物中，化合物周圍的框標(biāo)記了 "葡糖苷酸"以指:在沿著化合物的長度 的某處，存在葡糖醛酸向分子的某個部分的轉(zhuǎn)移，即，產(chǎn)物是UDP-葡糖醛酸的葡糖醛酸組分 向N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺分子的一部分的轉(zhuǎn)移。
[0033] 在以下化合物中，化合物周圍的框標(biāo)記了 "硫酸化"以指:在沿著化合物的長度的 某處，存在硫酸向分子的某個部分的轉(zhuǎn)移，即，產(chǎn)物是硫酸組分通過PAPSU'-磷酸基_腺苷_ 5^磷酸硫酸）向N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧 啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺分子的一部分的轉(zhuǎn)移。
[0034] 因此，在第一個方面，本發(fā)明涉及N-(l-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的分離形式的任意代謝物或 其鹽。
[0035] 在第2項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第1項(xiàng)實(shí)施方案的代謝物或其鹽，其中所述代 謝物選自：
[0036]
[0040]在第3項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第1項(xiàng)實(shí)施方案的代謝物或其鹽，其中所述代 謝物選自： ?9
[0042] 在第4項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第1項(xiàng)實(shí)施方案的代謝物或其鹽，其中所述代 謝物是
[0043] Ο
[0044] 在第5項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是包含第1-4項(xiàng)實(shí)施方案的代謝物或其鹽和至少一種 可藥用賦形劑的藥物制劑。
[0045] 在第6項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是在患者中治療眼新生血管疾病的方法，該方法包括 給需要該治療的患者施用第1-4項(xiàng)實(shí)施方案的代謝物或其鹽的步驟。
[0046] 在第7項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是第1-4項(xiàng)實(shí)施方案任一項(xiàng)的代謝物或其鹽在治療個 體的受蛋白激酶、尤其是蛋白酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或障礙、更尤其是VEGF-R受體依賴性 疾病中的用途。
[0047] 在第8項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是第1-4項(xiàng)實(shí)施方案任一項(xiàng)的代謝物在治療個體的以 蛋白激酶、尤其是蛋白酪氨酸激酶、更尤其是VEGF-R受體的異?；钚詾樘卣鞯恼系K或疾病 中的用途。
[0048]在第9項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是抑制個體的VEGF-R活性的方法，其中該方法包括給 個體施用治療有效量的第1-4項(xiàng)實(shí)施方案任一項(xiàng)的代謝物。
[0049]在第10項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是治療個體的受VEGF-R介導(dǎo)的障礙或疾病的方法， 其中該方法包括給個體施用治療有效量的第1-4項(xiàng)實(shí)施方案任一項(xiàng)的代謝物。
[0050] 在第11項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是第10項(xiàng)實(shí)施方案的方法，其中所述疾病是AMD或糖 尿病性視網(wǎng)膜病。
[0051] 在第12項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是N-(l-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-3-基）-5_ ((6-((甲基氨基）甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽的結(jié)晶形式。
[0052]在第13項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第12項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其包含N-(l-甲 基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-Β引噪-1-甲酰胺鹽酸鹽形式Α。
[0053]在第14項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第12或13項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其基本上 由形式Α組成。
[0054]在第15項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第11-14項(xiàng)的結(jié)晶形式，其中所述形式A是基 本上純的形式。
[0055] 在第16項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第11-15項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其特征在于 1-射線粉末衍射圖包含四個或更多個選自如下的29值:6.391±0.2°，8.6±0.2°，9.532± 0.2° ,10.333±0.2° ,11.74±0.2° ,12.691 ±0.2° ,13.486±0.2° ,14.767±0.2° ,15.105土 0·2°，15·767±0·2°，16·571±0·2°，16·973±0·2°，17·39±0·2°，17·986±0·2°，18·854± 0.2°，19.427±0.2°，19.99±0.2°，20.472±0.2°，20.993±0.2°，22.593±0.2°，23.166± 0.2° ,24.012±0.2° ,24.413±0.2° ,25.212±0.2° ,25.788±0.2° ,26.174±0.2° ,26.974 ±0.2°，27.245±0.2°，28.231±0.2°，32.809±0.2°，34.843±0.2°和38.831±0.2°，溫度 為約22°C。
[0056] 在第17項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是第16項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其進(jìn)一步的特征在 于X-射線粉末衍射圖包含五個或更多個選自如下的2Θ值:6.391±0.2°，8.6±0.2° ,9.532 ±0.2°，10·333±0·2°，11·74±0·2°，12·691±0·2°，13·486±0·2°，14·767±0·2° ,15.105 ±0.2°，15.767±0.2°，16.571±0.2°，16.973±0.2°，17.39±0.2°，17.986±0.2° ,18.854 ±0.2°，19·427±0·2°，19·99±0·2°，20·472±0·2°，20·993±0·2°，22·593±0·2° ,23.166 ±0.2° ,24.012 ±0.2° ,24.413 ±0.2° ,25.212 ±0.2° ,25.788 ±0.2° ,26 · 174±0· 2°， 26·974±0·2。，27·245±0·2。，28·231±0·2。，32·809±0·2。，34.843±0.2。和38.831± 0.2°，溫度為約22°C。
[0057] 在第18項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是具有與圖1所示的X-射線粉末衍射譜基本相同的 x-射線衍射譜的Ν-α-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基）-5-( (6-((甲基氨基）甲基）嘧 啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽的結(jié)晶形式。
[0058]在第19項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是具有與圖2所示基本相同的示差掃描量熱(DSC)熱 分析圖的N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基)嘧啶-4-基） 氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽的結(jié)晶形式。
[0059]在第20項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是包含第11-19項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式和可藥用載 體或稀釋劑的藥物組合物。
[0060] 在第21項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第20項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述結(jié) 晶形式是形式A。
[0061] 在第22項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第21項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述形 式A是基本上純的形式。
[0062] 在第23項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是組合產(chǎn)品、特別是藥物組合產(chǎn)品，其包含治療有效 量的第11-19項(xiàng)實(shí)施方案任一項(xiàng)的結(jié)晶形式和第二種治療活性劑。
[0063]在第24項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第23項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述結(jié) 晶形式是形式A。
[0064]在第25項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第24項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述形 式A是基本上純的形式。
[0065]在第26項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是治療個體的受VEGF-R介導(dǎo)的障礙或疾病的方法， 該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的第11-19項(xiàng)實(shí)施方案的N-(l-甲基-5-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-Β引噪-卜甲酰胺鹽酸 鹽的結(jié)晶形式。
[0066] 在第27項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第26項(xiàng)實(shí)施方案的方法，其中所述結(jié)晶形式 是形式A。
[0067] 在第28項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第27項(xiàng)實(shí)施方案的方法，其中所述形式A是基 本上純的形式。
[0068] 在第29項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第26項(xiàng)實(shí)施方案的方法，其中所述個體是人。 [0069]在第30項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是包含基于組合物重量計至少90重量％的第11-19 項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式的組合物。
[0070] 在第31項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是制備Ν-α-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽的形式A的方法，該 方法包括實(shí)施例5的步驟。
[0071] 在第32項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第12項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，包含N-(l-甲 基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-Β引噪-1-甲酰胺鹽酸鹽形式Β。
[0072] 在第33項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第12或32項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，基本上由 形式Β組成。
[0073]在第34項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第32-33項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其中所述形 式Β是基本上純的形式。
[0074]在第35項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第12或32-34項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其特征 在于X-射線粉末衍射圖包含四個或更多個選自如下的20值:8.4113±0.2°，8.836±0.2°， 12.6789±0.2°，13.5686±0.2°，15.7124±0.2°，16.8248±0.2°，17.3911±0.2° ,18.7462 ±0.2°，20.4248±0.2°，21.072±0.2°，24.126±0.2°，24.6518±0.2°，25.2788±0.2°， 26.5327±0.2。，27.726±0.2。和35.4721±0.2。，溫度為約22°C。
[0075] 在第36項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第35項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其進(jìn)一步的特 征是X-射線粉末衍射圖包含五個或更多個選自如下的2Θ值:8.4113±0.2°，8.836±0.2°， 12.6789±0.2°，13.5686±0.2°，15.7124±0.2°，16.8248±0.2°，17.3911±0.2° ,18.7462 ±0.2°，20.4248±0.2°，21.072±0.2°，24.126±0.2°，24.6518±0.2°，25.2788±0.2°， 26.5327±0.2。，27.726±0.2。和35.4721±0.2。，溫度為約22°C。
[0076] 在第37項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是具有與圖3所示的X-射線粉末衍射譜基本上相同 的X-射線衍射譜的N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基)啼 啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽的結(jié)晶形式。
[0077] 在第38項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是具有與圖4所示基本上相同的示差掃描量熱(DSC) 熱分析圖的N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽的結(jié)晶形式。
[0078] 在第39項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是包含第12或32-38項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式和可藥 用載體或稀釋劑的藥物組合物。
[0079]在第40項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第39項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述結(jié) 晶形式是形式B。
[0080] 在第41項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第40項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述形 式B是基本上純的形式。
[0081] 在第42項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是組合產(chǎn)品、特別是藥物組合產(chǎn)品，包含治療有效量 的第12或32-38項(xiàng)實(shí)施方案任一項(xiàng)的結(jié)晶形式和第二種治療活性劑。
[0082]在第43項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第42項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述結(jié) 晶形式是形式B。
[0083]在第44項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第43項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述形 式B是基本上純的形式。
[0084]在第45項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是治療個體的受VEGF-R介導(dǎo)的障礙或疾病的方法， 該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的第12或32-38項(xiàng)實(shí)施方案的N-(l-甲基-5-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-( (6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺鹽 酸鹽的結(jié)晶形式。
[0085]在第46項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第45項(xiàng)實(shí)施方案的方法，其中所述結(jié)晶形式 是形式B。
[0086]在第47項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第46項(xiàng)實(shí)施方案的方法，其中所述形式B是基 本上純的形式。
[0087]在第48項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第45項(xiàng)實(shí)施方案的方法，其中所述個體是人。 [0088]在第49項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是包含基于組合物重量計至少90重量％的第12或 32-38項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式的組合物。
[0089] 在第50項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是制備N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)- 5-( (6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽的形式B的方法，該 方法包括實(shí)施例6的步驟。
[0090] 在第51項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是N-d-甲基-5-(三氟甲基）- 1H-吡唑-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基)啼啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的結(jié)晶形式。
[0091] 在第52項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第51項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其包含N-(l-甲 基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-Β引噪-1-甲酰胺形式Α。
[0092] 在第53項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第51或52項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其基本上 由形式Α組成。
[0093]在第54項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第51-53項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其中所述形 式A是基本上純的形式。
[0094] 在第55項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第51-54項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，其特征在于 X-射線粉末衍射圖包含四個或更多個選自如下的2Θ值：8.664±0.2°，16.595±0.2°， 17·423±0·2°，18·017±0·2°，19·448±0·2°，20·002±0·2°，20·468±0·2°，21·071± 0.2。，22·649±0·2。，23·215±0·2。，24.468±0.2。和25.839±0.2。，溫度為約22°C。
[0095] 在第56項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第55項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式，進(jìn)一步的特征 是X-射線粉末衍射圖包含五個或更多個選自如下的2Θ值：8.664±0.2°，16.595 ±0.2°， 17·423±0·2°，18·017±0·2°，19·448±0·2°，20·002±0·2°，20·468±0·2°，21·071± 0.2。，22·649±0·2。，23·215±0·2。，24.468±0.2。和25.839±0.2。，溫度為約22°C。
[0096] 在第57項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是具有與圖5所示的X-射線粉末衍射譜基本上相同 的X-射線衍射譜的N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基)啼 啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的結(jié)晶形式。
[0097] 在第58項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是具有與圖6所示基本上相同的示差掃描量熱(DSC) 熱分析圖的N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的結(jié)晶形式。
[0098] 在第59項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是包含第51-58項(xiàng)實(shí)施方案的結(jié)晶形式和可藥用載 體或稀釋劑的藥物組合物。
[0099]在第60項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第59項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述結(jié) 晶形式是形式A。
[0100] 在第61項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第60項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述形 式A是基本上純的形式。
[0101] 在第62項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是組合產(chǎn)品、特別是藥物組合產(chǎn)品，包含治療有效量 的第51-58項(xiàng)實(shí)施方案任一項(xiàng)的結(jié)晶形式和第二種治療活性劑。
[0102] 在第63項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第62項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述結(jié) 晶形式是形式A。
[0103] 在第64項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第63項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述形 式A是基本上純的形式。
[0104] 在第65項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是治療個體的受VEGF-R介導(dǎo)的障礙或疾病的方法， 該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的第51-58項(xiàng)實(shí)施方案的N-(l-甲基-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-3-基)-5-( (6-((甲基氨基）甲基）啼啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的結(jié) 晶形式。
[0105] 在第66項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第65項(xiàng)實(shí)施方案的方法，其中所述結(jié)晶形式 是形式A。
[0106] 在第67項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第66項(xiàng)實(shí)施方案的方法，其中所述形式A是基 本上純的形式。
[0107] 在第68項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)第65項(xiàng)實(shí)施方案的方法，其中所述個體是人。 [0108]在第69項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明是包含基于組合物重量計至少9