一種吲哚洛爾藥物中間體（一）-4-（2-羥基-3-異丙氨基丙氧）吲哚的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吲哚洛爾藥物中間體(一 )-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧）吲哚的 合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚洛爾藥物用于治療多種原因所致的心律失常，如房性及室性早搏（效果較 好）、竇性及室上性心動過速、心房顫動等，但室性心動過速宜慎用。銻劑中毒引起的心律失 常，當(dāng)其他藥物無效時，可試用本品。此外，也可用于心絞痛、高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤(手術(shù)前準(zhǔn) 備)等。治心絞痛時，常與硝酸酯類合用。可提高療效，并互相抵消其不良反應(yīng)。對高血壓有 一定療效，不易引起體位性低血壓為其特點(diǎn)。在β腎上腺素受體拮抗藥。其拮抗心肌β受體， 減慢心率，抑制心臟收縮力與房室傳導(dǎo)，循環(huán)血流量減少，心肌氧耗量降低。它可抑制腎素 釋放，使血漿腎素的濃度下降。（一 )-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧）吲哚作為吲哚洛爾藥物 中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種吲哚洛爾藥物中間體(一 )-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙 氧)吲哚的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4-羥基吲哚（2)0.17mol，加入亞 硫酸鈉0.18mol，氯化鈉溶液230-260ml，控制攪拌速度110-130rpm，滴加(一)環(huán)氧胺丙烷
[4] 0.176-0.179mol，加完后繼續(xù)攪拌16-18h，用環(huán)己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脫 水，蒸出溶劑，剩余物加入乙腈230-260ml，異丙胺90-130ml，升高溶液溫度至90-95°C， 反應(yīng)26-29h，濃縮蒸干，用三氯乙烯提取6-8次，合并三氯乙烯層，加入亞硫酸氫鈉溶液調(diào) 節(jié)溶液pH為9一10，用甲苯提取溶液，脫水劑脫水，減壓濃縮，剩余物加入氯苯，升高溶液溫 度至40-45°C，濃縮濾液，析出晶體，在氯苯中重結(jié)晶7-9次，得(一)-4_ (2-羥基_3_異丙氨 基丙氧)剛噪（1)。
[0005] 其中，步驟(i)所述的，氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15%，步驟(i)所述的環(huán)己烷 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%，步驟（i)所述的乙腈的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%，步驟（i)所述的三氯 乙烯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75 %，步驟（i)所述的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40%，步驟 (i)所述的甲苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98%，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀 中的任意一種，步驟(i)所述的氯苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0009]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] -種吲哚洛爾藥物中間體(一 )-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚的合成方法
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4-羥基吲哚(2)0.17mol，加入亞硫酸 鈉0.18mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%氯化鈉溶液230ml，控制攪拌速度llOrpm，滴加(一)環(huán)氧胺丙烷 (4)0.176mol，加完后繼續(xù)攪拌16h，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%環(huán)己烷提取，合并提取液，五氧化二 磷脫水，蒸出溶劑，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%乙腈230ml，異丙胺90ml，升高溶液溫度至90 °C，反應(yīng)26h，濃縮蒸干，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %三氯乙烯提取6次，合并三氯乙烯層，加入質(zhì)量分 數(shù)為35 %亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為9，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %甲苯提取溶液，活性氧化鋁脫 水，減壓濃縮，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %氯苯，升高溶液溫度至40°C，濃縮濾液，析出晶 體，在氯苯中重結(jié)晶7次，得(一)_4_(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)[!引噪30.368，收率72%。
[0013] 實(shí)例2:
[0014]在安裝有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4-羥基吲哚(2)0.17mol，加入亞硫酸 鈉0.18mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氯化鈉溶液250ml，控制攪拌速度120rpm，滴加(一)環(huán)氧胺丙烷 (4)0.178mol，加完后繼續(xù)攪拌17h，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78%環(huán)己烷提取，合并提取液，五氧化二 磷脫水，蒸出溶劑，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57%乙腈250ml，異丙胺110ml，升高溶液溫度至 92°C，反應(yīng)279h，濃縮蒸干，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72 %三氯乙烯提取7次，合并三氯乙烯層，加入質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為38%亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為9，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96 %甲苯提取溶液，無水碳酸 鉀脫水，減壓濃縮，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87 %氯苯，升高溶液溫度至40-45°C，濃縮濾液， 析出晶體，在氯苯中重結(jié)晶7-9次，得(一)-4_(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)[!引噪32.048，收率 76% 0
[0015]實(shí)例3:
[0016]在安裝有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4-羥基吲哚(2)0.17mol，加入亞硫酸 鈉0.18mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氯化鈉溶液260ml，控制攪拌速度130rpm，滴加(一)環(huán)氧胺丙烷 (4)0.179mol，加完后繼續(xù)攬摔18h，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %環(huán)己燒提取，合并提取液，五氧化_. 磷脫水，蒸出溶劑，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%乙腈260ml，異丙胺130ml，升高溶液溫度至 95°C，反應(yīng)29h，濃縮蒸干，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%三氯乙烯提取8次，合并三氯乙烯層，加入質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為40 %亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為10，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98 %甲苯提取溶液，活性氧化 鋁脫水，減壓濃縮，剩余物加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %氯苯，升高溶液溫度至45°C，濃縮濾液，析出 晶體，在氯苯中重結(jié)晶9次，得(一)-4_(2-羥基_3_異丙氨基丙氧)Π引噪34.15g，收率81 %。
【主權(quán)項】
1. 一種吲哚洛爾藥物中間體(一 )-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧）吲哚的合成方法，其特 征在于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4-羥基吲哚（2) 0 · 17mol，加入亞硫酸鈉0 · 18mol，氯化鈉溶液230-260ml，控制攪拌速度110-130rpm，滴加 (一)環(huán)氧胺丙烷(4)0.176-0.179mol，加完后繼續(xù)攪拌16-18h，用環(huán)己烷提取，合并提取 液，五氧化二磷脫水，蒸出溶劑，剩余物加入乙腈230-260ml，異丙胺90-130ml，升高溶液 溫度至90-95°C，反應(yīng)26-29h，濃縮蒸干，用三氯乙烯提取6-8次，合并三氯乙烯層，加入 亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為9一10，用甲苯提取溶液，脫水劑脫水，減壓濃縮，剩余物加入 氯苯，升高溶液溫度至40-_45°C，濃縮濾液，析出晶體，在氯苯中重結(jié)晶7-9次，得(一 )-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧）吲哚（1);其中，步驟(i)所述的，氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10- 15%，步驟（i)所述的環(huán)己烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%，步驟（i)所述的乙腈的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 55-60 %，步驟(i)所述的三氯乙烯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種吲哚洛爾藥物中間體(一 )-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧）B引 哚的合成方法，其特征在于，其特征在于，步驟（i)所述的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 35-40 %。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種吲哚洛爾藥物中間體(一 )-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧）B引 哚的合成方法，其特征在于，其特征在于，步驟(i)所述的甲苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種吲哚洛爾藥物中間體(一 )-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧）B引 哚的合成方法，其特征在于，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀 中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種吲哚洛爾藥物中間體(一 )-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧）B引 哚的合成方法，其特征在于，其特征在于，步驟(i)所述的氯苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
【專利摘要】一種吲哚洛爾藥物中間體(一)-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入4-羥基吲哚0.17mol,加入亞硫酸鈉0.18mol,氯化鈉溶液230—260ml,控制攪拌速度110—130rpm,滴加(一)環(huán)氧胺丙烷0.176—0.179mol,加完后繼續(xù)攪拌16—18h,用環(huán)己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脫水，蒸出溶劑，剩余物加入乙腈230—260ml,異丙胺90—130ml,升高溶液溫度至90--95℃，反應(yīng)26—29h,濃縮蒸干，用三氯乙烯提取6—8次，合并三氯乙烯層，加入亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為9—10，用甲苯提取溶液，脫水劑脫水，減壓濃縮，剩余物加入氯苯，升高溶液溫度至40--45℃，濃縮濾液，析出晶體，在氯苯中重結(jié)晶7—9次，得(一)-4-(2-羥基-3-異丙氨基丙氧)吲哚。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D209/08
【公開號】CN105461607
【申請?zhí)枴緾N201510990167
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月24日