一種色瑞替尼中間體的新合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種色瑞替尼中間體4-(4-氨基-5-異丙基-2-甲基苯基）-哌 啶-1-羧酸叔丁酯的新型制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 色瑞替尼是2014年4月29日FDA批準(zhǔn)的抗癌藥，商品名Zykadia，由諾華制藥公 司研發(fā)，Zykadia是一種口服、選擇性間變性淋巴瘤激酶（ALK)抑制劑。在肺癌的臨床治療 中，ALK是一個重要的治療靶標(biāo)。ALK基因能夠與其他基因融合，表達一種異常的融合蛋白， 促進癌細胞的形成和生長。FDA于2013年3月授予Zykadia突破性療法認定。
[0003] 文獻（J.Med.Chem.，2013, 56, 5675-5690)中披露，色瑞替尼由化合物A和B在異 丙醇中反應(yīng)得到，化合物A由中間體4- (4-氨基-5-異丙基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸 叔丁酯經(jīng)過酸性條件下脫保護而得到。
[0005]文獻（J.Med.Chem.，2013, 56, 5675-5690)披露了 中間體 4-(4-氨基-5-異丙 基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法：
[0007] 該合成方法存在以下不足之處：第一步反應(yīng)需要在微波條件下進行，放大生產(chǎn)很 難實現(xiàn)；其次反應(yīng)需要用到昂貴的鈀催化劑和含膦配體，且無法回收，增加制造成本。第二 步氫化反應(yīng)需要使用到昂貴的氧化鉑，其用量高達反應(yīng)物的〇. 4當(dāng)量；溶劑使用三氟醋酸 和醋酸的混合溶劑，對放大反應(yīng)器的材質(zhì)提出了很高的要求；除此之外，每步反應(yīng)產(chǎn)物需要 柱層析純化，不適合放大生產(chǎn)。綜上所述，文獻（J.Med.Chem.，2013, 56, 5675-5690)中披 露的合成方法由于反應(yīng)條件苛刻，原料不易得和成本較高等因素，不適合放大生產(chǎn)中間體 4-(4-氨基-5-異丙基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[0008] 中國專利CN200780051064. 2中披露了另外一種色瑞替尼中間體4- (4-氨 基-5-異丙基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯的前體4-(5-異丙基-2-甲基-4-硝 基苯）-3, 6-二氫哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備方法：
[0009]
[0010] 該方法將1_氣_5_異丙基_2_甲基_4_硝基苯制備為棚酸物，將N-叔丁氧幾 基-哌啶-4-酮制備為三氟甲磺酸酯衍生物，經(jīng)鈴木偶聯(lián)制得前體4-(5-異丙基-2-甲 基-4-硝基苯）-3, 6-二氫哌啶-1-羧酸叔丁酯。該方法有以下不足之處：硼酸物和三氟甲 磺酸酯衍生物制備不便，需用到無水無氧，低溫等苛刻條件，難以實現(xiàn)工業(yè)化和降低成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種合成色瑞替尼中間體4- (4-氨基-5-異丙基-2-甲基 苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯的工藝方法，該方法較為簡便，經(jīng)濟，適合放大生產(chǎn)。
[0012] 本發(fā)明以1-氯-5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧基-1，2, 5, 6-四氫吡 啶-4-硼酸頻哪醇酯經(jīng)過鈴木偶聯(lián)反應(yīng)和氫化反應(yīng)得到色瑞替尼中間體4- (4-氨基-5-異 丙基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯。具體如下：
[0014] 本發(fā)明路線中的兩個原料1-氯-5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧 基-1，2, 5, 6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯，均有工業(yè)化供應(yīng)，價格低廉，質(zhì)量穩(wěn)定可控。
[0015] 鈴木偶聯(lián)反應(yīng)方法為：在偶聯(lián)催化劑和堿存在下，在單一或混合溶劑中，經(jīng)過鈴木 偶聯(lián)反應(yīng)得到4-(5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氫哌啶-1-羧酸叔丁酯。偶聯(lián) 催化劑為四三苯基膦鈀，雙三苯基膦二氯化鈀，[1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化 鈀等，其用量為底物1-氯-5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯的0. 01-0. 8摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為 0. 03-0. 5摩爾當(dāng)量；堿為碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，磷酸鉀等，其用量為底物1-氯-5-異 丙基-2-甲基-4-硝基苯的0. 01-10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0. 5-5摩爾當(dāng)量。所用溶劑為甲苯， N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二氧六環(huán)，水中的單一溶劑或以上溶劑按照一定比例形成的混合 溶劑，其比例為底物1-氯-5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯的2-50倍（體積/質(zhì)量）；
[0016] 氛化反應(yīng)是在加氛催化劑存在下，4_ (5_異丙基_2_甲基_4_硝基苯）_3, 6_二氛 哌啶-1-羧酸叔丁酯在溶劑中一定氫壓下發(fā)生氫化反應(yīng)制得4- (4-氨基-5-異丙基-2-甲 基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯。加氫催化劑為鈀碳，氫氧化鈀碳，雷尼鎳等；氫壓為0. 1-5 兆帕，優(yōu)選為0. 1-1兆帕；溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，水中的一種或幾種，其用量為底物 4- (5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氫哌啶-1-羧酸叔丁酯的3-50倍（體積/質(zhì) 量）；
[0017] 本發(fā)明實現(xiàn)的有益效果：
[0018] 以1-氣-5-異丙基_2_甲基_4_硝基苯和N-叔丁氧幾基_1，2, 5, 6_四氛P比 啶-4-硼酸頻哪醇酯經(jīng)過鈴木偶聯(lián)反應(yīng)和氫化反應(yīng)得到色瑞替尼中間體4- (4-氨基-5-異 丙基-2-甲基苯基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯。該方法步驟短，操作簡單，原料成本低，適合 放大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1
[0020] 4-(5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氫哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備
[0021 ] 1-氣-5-異丙基甲基硝基苯（25. 3g，0· 1lmol)，N-叔丁氧基-1，2, 5, 6-四 氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯（30. 9g，0.lmol)，碳酸鉀（13. 8g，0.lmol)，四三苯基膦鈀（1. 15g， 0.001mol，l%eq.)依次加入甲苯/水（220mL/220mL)反應(yīng)混合液中，反應(yīng)混合液在70-80 攝氏度攪拌5小時（氮氣保護下），TLC顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)混合液冷卻至20-30攝氏度， 抽濾，向濾液中加入正庚烷（220mL)，分層，有機層用濃縮干溶劑后，向殘留物中加入正庚 烷（220mL)，在0-10攝氏度攪拌2小時，抽濾，濾餅在40-50攝氏度真空烘干得類白色粉末 4_(5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氫哌啶-1-羧酸叔丁酯（32. 0g，收率：85. 0% )。
[0022] 實施例2
[0023] 4-(5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氫哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備
[0024] 1-氯-5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯（25. 3g，(λ1lmol)，N-叔丁氧基 _1，2, 5, 6-四 氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯（30.9g，0.1mol)，磷酸鉀（21.2g，0.33m〇l)，[1，1'_雙（二 苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（58.48g，0.08m〇l，0.8eq·)依次加入1，4_二氧六/水 (220mL/220mL)反應(yīng)混合液中，反應(yīng)混合液在90-101攝氏度攪拌4小時（氮氣保護下）， TLC顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)混合液冷卻至20-30攝氏度，抽濾，向濾液中加入正庚烷（220mL)， 分層，有機層用濃縮干溶劑后，向殘留物中加入正庚燒（220mL)，在0-10攝氏度攪拌2小 時，抽濾，濾餅在40-50攝氏度真空烘干得類白色粉末4_(5_異丙基-2-甲基_4_硝基 苯）-3, 6-二氫哌啶-1-羧酸叔丁酯（32. 8g，收率：87. 0 % )。
[0025] 實施例3
[0026] 4-(5-異丙基-2-甲基-4-硝基苯）-3, 6-二氫哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備
[0027] 1-氣-5-異丙基甲基硝基苯（25. 3g，0·1lmol)，N-叔丁氧基-1，2, 5, 6-四 氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯（30. 9g，0·lmol)，碳酸鉀（13. 8g，0·lOmol)，[1，Γ-雙（二苯基 膦基）二茂鐵]二氯化鈀（〇.22g，0.0003mol，0.3%eq.)依次加入N，N-二甲基甲酰胺/水 (220mL/220mL)反應(yīng)混合液中，反應(yīng)混合液在90-101攝氏度攪拌4小時（氮氣保護下）， TLC顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)混合液冷卻至20-30攝氏度，抽濾，向濾液中加入正庚烷