一種鹽酸噻氯匹定的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種鹽酸噻氯匹定的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸噻氯匹定是一種抗血小板聚集藥，抗血栓藥噻氯匹啶的活性成分，用于預(yù)防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦及其它動(dòng)脈的循環(huán)障礙性疾患。心腦血管疾病就是心臟血管和腦血管的疾病統(tǒng)稱，泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等所導(dǎo)致的心臟、大腦及全身組織發(fā)生缺血性或出血性疾病。是一種嚴(yán)重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，隨著世界人口平均壽命的提高，人口老齡化日益嚴(yán)重，三高人群已經(jīng)是一個(gè)不容忽視的問題。我國(guó)每年心血管類疾病的發(fā)病率都在提高，心血管類臨床用藥隨之增加，鹽酸噻氯匹定雖然是一個(gè)上市已久的老藥，但是因其療效好，副作用小，價(jià)格低廉，屬于國(guó)家低價(jià)藥范疇，無論是在國(guó)內(nèi)還是在國(guó)際上仍被廣泛使用。
[0003]但是現(xiàn)有技術(shù)鹽酸噻氯匹定的合成路線，如圖1所示，以噻吩乙胺為原料，經(jīng)亞胺化、環(huán)合、縮合，最后成鹽制得鹽酸噻氯匹定。由于鹽酸噻氯匹定原有生產(chǎn)工藝陳舊，噻吩乙胺作為起始原料，原料價(jià)格高，導(dǎo)致生產(chǎn)成本偏高。鹽酸噻氯匹定作為一個(gè)老產(chǎn)品、低價(jià)藥，高成本的合成路線顯然已經(jīng)不適合進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。此外，合成路線中關(guān)環(huán)反應(yīng)都使用了甲醛或者多聚甲醛作為關(guān)環(huán)試劑，甲醛本身毒性較大，而且容易發(fā)生聚合反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)環(huán)過程中副產(chǎn)物較多，純化比較困難，不僅影響了產(chǎn)品的收率，也導(dǎo)致最終產(chǎn)品質(zhì)量不高。因此，為了提高產(chǎn)品的收率和質(zhì)量，降低產(chǎn)品成本，滿足市場(chǎng)需求和保證企業(yè)自身經(jīng)濟(jì)利益，對(duì)鹽酸噻氯匹定生產(chǎn)工藝技術(shù)的改進(jìn)勢(shì)在必行。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]發(fā)明目的:針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種鹽酸噻氯匹定的制備方法，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
[0005]技術(shù)方案:本發(fā)明提供了一種鹽酸噻氯匹定的制備方法，以噻吩乙醇作為原料，在縛酸劑的作用下，先和對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)活化羥基;再和鄰氯芐胺進(jìn)行縮合反應(yīng);然后在酸性條件下，和1，3-二氧五環(huán)進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得鹽酸噻氯匹定，具體的，包括以下步驟:
(1)將溶劑、摩爾比為1:1.05-1.15的噻吩乙醇和對(duì)甲苯磺酰氯加入到反應(yīng)裝置，控制溫度在0_5°C，于攪拌條件下滴加縛酸劑；
(2)升溫至25-30°C保溫反應(yīng)1-3小時(shí)；
(3 )向步驟(2 )的反應(yīng)液中加入水洗滌2-3次；
(4)取溶劑層，再向其中加入鄰氯芐胺，加熱升溫至85-90°C反應(yīng)2-4小時(shí)；
(5)降溫至25-30°C攪拌1-3小時(shí)后過濾；
(6)濾液中加入水，攪拌條件下調(diào)節(jié)體系pH值到8.5-9;靜置分層； (7)上層溶劑層繼續(xù)調(diào)節(jié)pH到5-5.5;
(8)冷卻至0-5°C攪拌析晶2-6小時(shí)后過濾；
(9)濾餅經(jīng)50-60°C真空干燥后得縮合物酸鹽；
(10)將步驟(9)所述的縮合物酸鹽以及1，3_二氧五環(huán)和鹽酸加入到反應(yīng)裝置，攪拌下升溫至85-90°C反應(yīng)4-8小時(shí)；
(11)冷卻至5-10°C攪拌析晶1-3小時(shí)后過濾；
(12)濾餅用1，3-二氧五環(huán)洗滌后，經(jīng)50-60°C真空干燥后得鹽酸噻氯匹定。
[0006]本發(fā)明所述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，方法簡(jiǎn)潔，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，并且反應(yīng)整體收率高。其中，選用價(jià)格低廉的噻吩乙醇為起始原料，經(jīng)對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù)后，與鄰氯芐胺縮合，然后關(guān)環(huán)成鹽得鹽酸噻氯匹定?？s合反應(yīng)使用過量的鄰氯芐胺自身也可以作為縛酸劑，促進(jìn)反應(yīng)向正方向進(jìn)行。此外，其反應(yīng)中產(chǎn)生的對(duì)甲苯磺酸鹽過濾出來后堿化游離后可以循環(huán)套用，大大減少了廢物的排放，較少了對(duì)環(huán)境的污染，也降低了產(chǎn)品成本。此外，原有合成工藝中使用甲醛作為關(guān)環(huán)試劑，反應(yīng)副產(chǎn)物較多，收率偏低，質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明使用1，3-二氧五環(huán)作為關(guān)環(huán)試劑，1，3-二氧五環(huán)既做為溶劑，又作為反應(yīng)試劑。在酸性條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)，反應(yīng)溫和，質(zhì)量穩(wěn)定。不僅棄用了甲醛這種高毒性的化學(xué)試劑，而且反應(yīng)基本定量，關(guān)環(huán)收率達(dá)到95%以上，大大降低了產(chǎn)品成本，而且由于基本無副反應(yīng)，其反應(yīng)后生成的乙二醇可以回收利用，也減少了污染物的排放，減少了對(duì)環(huán)境的污染，且后處理簡(jiǎn)便，具有很大的推廣價(jià)值。
[0007]進(jìn)一步的，上述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，所述步驟(12 )后還包括鹽酸噻氯匹定精制過程，所述精制過程包括以下步驟:
(1)將真空干燥后得鹽酸噻氯匹定和無水乙醇加入到反應(yīng)裝置，攪拌條件下加熱至70-75°C；
(2)鹽酸噻氯匹定完全溶解后加入活性炭；
(3)保溫脫色20-40分鐘后趁熱過濾；
(4)濾液逐漸降溫至0-5°C攪拌析晶2-6小時(shí)；
(5)濾餅用無水乙醇洗滌后，經(jīng)50-60°C真空干燥后得精制鹽酸噻氯匹定。
[0008]經(jīng)過精制后的廣品純度尚，且廣品質(zhì)量好。
[0009]進(jìn)一步的，上述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，所述縛酸劑滴加持續(xù)25-35分鐘。持續(xù)滴加縛酸劑可以使反應(yīng)不斷的向正反應(yīng)方向持續(xù)進(jìn)行。
[0010]進(jìn)一步的，上述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，所述縛酸劑為三乙胺。三乙胺作為縛酸劑，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，效果好，且易于去除。
[0011 ]作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，上述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，所述噻吩乙醇和鄰氯芐胺的摩爾比為1:2-2.2。比例合理，縮合反應(yīng)使用過量的鄰氯芐胺自身還作為縛酸劑。
[0012]進(jìn)一步的，上述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，所述步驟(6)和步驟(7)使用鹽酸調(diào)節(jié)pH。應(yīng)用成本低，且不會(huì)引入新的雜質(zhì)，不會(huì)影響產(chǎn)物。
[0013]進(jìn)一步的，上述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，所述溶劑為甲苯。原料易得，應(yīng)用成本低。
[0014]進(jìn)一步的，上述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，所述水為純凈水。原料易得，應(yīng)用成本低。
[0015]有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明所述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，方法簡(jiǎn)潔，原料成本低、來源廣，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，并且反應(yīng)整體收率高，產(chǎn)品質(zhì)量也相對(duì)穩(wěn)定。污染物的排放少，減少了對(duì)環(huán)境的污染，且后處理簡(jiǎn)便，具有很高的推廣價(jià)值。
【附圖說明】
[0016]圖1為現(xiàn)有技術(shù)所述鹽酸噻氯匹定的合成路線圖；
圖2為本發(fā)明所述鹽酸噻氯匹定的合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017]下面將通過幾個(gè)具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是為了說明問題，并不是一種限制。
[0018]實(shí)施例1
如圖2所示鹽酸噻氯匹定的制備方法，包括以下步驟:
1.對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù):
在1000ml反應(yīng)瓶中加入500ml甲苯，50g噻吩乙醇和80g對(duì)甲苯磺酰氯，開啟攪拌，控制溫度在0°C條件下滴加47g三乙胺，滴加持續(xù)約30min，滴完升溫至25°C反應(yīng)3小時(shí)，向反應(yīng)液中加入400ml水，分兩次洗滌，水洗完的甲苯層直接用去下步反應(yīng)。
[0019]2.縮合反應(yīng)
在1000ml反應(yīng)瓶中加入上步反應(yīng)的甲苯溶液，然后加入114g鄰氯芐胺，加熱升溫至90°C反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完后降溫至25°C攪拌1小時(shí)，過濾，濾液中加入200ml水，攪拌下滴加鹽酸調(diào)節(jié)體系pH值到