一種合成（s）-2-氨基丁醇的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種用于藥物中間體的（S)-2-氨基丁醇的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (S)-2_氨基丁醇是一類重要的精細(xì)化工中間體，可用于制備乳化劑、表面活性劑、 樹脂化劑、擦光蠟、硫化促進(jìn)劑、酸性氣體吸收劑等，也是制備醫(yī)藥產(chǎn)品抗結(jié)核藥鹽酸乙胺 丁醇最關(guān)鍵的中間體。
[0003] 鹽酸乙胺丁醇作為一種抗結(jié)核藥物，廣泛用于各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核治療，主要 用于經(jīng)其他抗結(jié)核藥治療無效的病例，世界目前需求量為1250t/a，占抗結(jié)核病藥物市場(chǎng)份 額13%以上，居第4位，它對(duì)各種分枝桿菌如牛型結(jié)核桿菌、人型結(jié)核桿菌等都有相當(dāng)強(qiáng)的 抗菌作用。結(jié)核桿菌對(duì)鹽酸乙胺丁醇和其他抗結(jié)核藥物間無交叉耐藥性，因此，鹽酸乙胺丁 醇常與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)療效并延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。鹽酸乙胺丁醇和鏈 霉素、異煙肼、利福平等合用對(duì)結(jié)核桿菌感染及耐藥菌株感染的治療有良好的療效。特別是 由于近期在利福平的使用中出現(xiàn)了嚴(yán)重的耐藥性問題，而鹽酸乙胺丁醇與利福平合用則可 以延緩其耐藥性的發(fā)生，因此鹽酸乙胺丁醇在治療結(jié)核病中占有相當(dāng)重要的地位。
[0004] 鹽酸乙胺丁醇是R.G. Wilkinson于1962年在研究1，2-亞乙胺衍生物時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié) 核藥物（詳見Stereospecificity in a new type of Synthesis Antituberculous Agent，J.Am.Chem.Soc. ,1961,83:2212~2213)。鹽酸乙胺丁醇含有兩個(gè)手性碳原子，有三 種旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍，是左消旋體的200~500倍，因此臨床主要 使用其右旋體。
[0005] 自鹽酸乙胺丁醇問世以來，國(guó)內(nèi)外對(duì)其合成路線進(jìn)行了深入研究，由于鹽酸乙胺 丁醇是乙胺丁醇的二鹽酸鹽，因此文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線多以乙胺丁醇的合成為主。乙胺丁 醇的合成方法主要有：
[0006] 1)1973年John Kazzn等人在美國(guó)專利US 3769347中報(bào)道了選用（S)-2-氨基丁醇 與1，2-二齒乙烷(氯或溴)進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，得到乙胺丁醇，收率約75%。該方法如反應(yīng)式 (I)所示。
[0008] 2) 1976年 Hermann Judi th 等人在德國(guó)專利公開 Ger. Of fen. 2559017 中報(bào)道了以 2， 3-二氫-1-茚酮與（S)-2-氨基丁醇作用，然后進(jìn)行還原，再將還原產(chǎn)物與1，2-二鹵乙烷進(jìn)行 N-烷基化反應(yīng)，最后再進(jìn)行加氫還原，得到乙胺丁醇，如反應(yīng)式（Π )所示。
[0010] 3)1973年如]162?抑11」〇在瑞士專利01 574389報(bào)道了用（3)-2-氨基丁酸乙酯先 進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，再進(jìn)行還原，得到乙胺丁醇，如反應(yīng)式（m)所示。
[0012] 此方法與前兩條合成路線類似，均是通過N-烷基化反應(yīng)，再對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行處理，得到 乙胺丁醇。但是，原料難以獲得。
[0013] 4)Barry M.Trost等人在題為"Dynamic Kinetic Asymmetric Transformation of Diene Monoepoxides: A Practical Asymmetric Synthesis of Vinylglycinol, Vigabatrin, and Ethambutol(J.Am.Chem.Soc. ,2000,122:5968 ~5976)中報(bào)道了1，2_ 環(huán) 氧-3-丁烯在催化劑的作用下，與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，其產(chǎn)物收率達(dá)70%以上，使用溴化 芐保護(hù)基，再與乙二胺作用，得到氨基化合物的鹽酸鹽，經(jīng)N-?；磻?yīng)，再對(duì)?；a(chǎn)物進(jìn)行 還原，Pd/C催化加氫，得到乙胺丁醇，如反應(yīng)式(IV)所示。
[0014]
[0015] 雖然這條路線避免使用（S)-2_氨基丁醇，但使用的誘導(dǎo)催化劑價(jià)格較為昂貴，不 適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0016] 5)Zoltan Ecsery等人在題為"Preparation of Ethylenediamine Derivatives" (Magy.Kem.Folyoirat, 1963,69(12) :540~543)的文章中報(bào)道了選用D-2-芐胺基-1-丁醇 與草酸進(jìn)行N-酰化反應(yīng)，再用四氫鋁鋰對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行還原，得到乙胺丁醇，如反應(yīng)式（V)所 不。
[0017]
[0018] 雖然這條路線同樣也避免了使用（S)-2_氨基丁醇，但是四氫鋁鋰試劑較難獲取， 并且若用到工業(yè)化生產(chǎn)危險(xiǎn)性較大。
[0019] 由此可見，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中適用于工業(yè)化生產(chǎn)乙胺丁醇的合成路線，多以（S)-2-氨基丁醇為起始原料。因此，研究一條簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)、污染小的生產(chǎn)(S)-2-氨基丁醇的方法顯得 特別重要。
[0020] 現(xiàn)有文獻(xiàn)中，合成（S)-2_氨基丁醇的報(bào)道主要有:直接法和間接法。直接法就是直 接手性合成(S)-2_氨基丁醇，間接法就是先合成混旋的RS-2-氨基丁醇，再經(jīng)過拆分，制備 (S)-2-氨基丁醇。
[0021] 目前，工業(yè)上大多采以外消旋的RS-2-氨基丁醇為原料進(jìn)行拆分的間接法合成路 線。制備RS-2-氨基丁醇的傳統(tǒng)方法有如下幾種：
[0022] 1)美國(guó)專利US 3953512、US 4966980中報(bào)道了由1，2_環(huán)氧丁烷或由1-丁烯得到的 鹵代丁醇為原料與氨水作用，得到RS-2-氨基丁醇和RS-2-羥基-1-丁胺的混合物，混合物用 硫酸脫水成環(huán)，生成2-乙基-1-氮雜環(huán)丙烷，再用鄰苯二甲酸酐進(jìn)行酰化開環(huán)，最后用酸水 解生成目的產(chǎn)物:RS-2-氨基丁醇，總收率約為20%。該方法如反應(yīng)式(VI)所示。
[0024] 2)Balwant Singh在美國(guó)專利US 3944617中報(bào)道了將1-丁烯和氯氣同時(shí)加入到過 量乙腈中，乙腈過量是為了抑制氯氣和1-丁烯發(fā)生加成副反應(yīng)，反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，生成N- 〔1-(氯甲基)正丙基〕氯代乙亞胺及少量的副產(chǎn)品1，2-二氯丁烷，N-〔 1-(氯甲基)正丙基〕氯 代乙亞胺水解為N-〔l-(氯甲基）正丙基〕乙酰胺，此中間體連續(xù)進(jìn)行閉環(huán)和開環(huán)反應(yīng)，最后 水解并除去過量乙腈和1，2_二氯丁烷，得到產(chǎn)物RS-2-氨基丁醇，總收率可達(dá)20%以上。該 方法如反應(yīng)式(νπ)所示。
[0026]該路線有一定的工業(yè)化價(jià)值，原料的價(jià)格相對(duì)較低，過量乙腈可以回收再利用，但 收率過低。
[0027] 3)John B.Tindall在美國(guó)專利US 3651144中報(bào)道了以1-硝基丙烷和甲醛為原料， 按照0.7~0.9:1的摩爾比在堿性催化劑存在下反應(yīng)，生成2-硝基-1-丁醇，用雷尼鎳催化還 原，得到RS-2-氨基丁醇和2-硝基-2-乙基-1，3-丙二醇的混合物，反應(yīng)混合物在常壓下蒸去 水分和低沸物，再進(jìn)行減壓蒸餾，得RS-2-氨基丁醇，總收率68%。該方法如反應(yīng)式（珊）所 不。
[0029] 此反應(yīng)收率較高，但由于原料1-硝基丙烷難以購(gòu)得，且硝基化合物使用危險(xiǎn)性較 大，限制了對(duì)此路線的進(jìn)一步研究和工業(yè)化應(yīng)用。
[0030] 4)Yataro Ichikawa等人在美國(guó)專利US 4151204中報(bào)道了用催化劑對(duì)1，2_丁二醇 進(jìn)行催化胺化，以得到RS-2-氨基丁醇，如反應(yīng)式(IX)所示。
[0032]該實(shí)驗(yàn)中，副反應(yīng)無法避免，選擇2位的羥基進(jìn)行催化胺化，要求催化劑具有良好 的區(qū)域選擇性，盡管如此，仍有2-羥基-1-丁胺和1，2_ 丁二胺等副產(chǎn)物生成。由于它的沸點(diǎn) 與RS-2-氨基丁醇接近，從而使反應(yīng)液中獲得高純度目標(biāo)產(chǎn)物RS-2-氨基丁醇變得非常困 難。
[0033] 5)甲乙酮法等等。
[0034] 可以看出，以上混旋體RS-2-氨基丁醇的生產(chǎn)路線均較長(zhǎng)且復(fù)雜，收率低，還需進(jìn) 行拆分，才能得到(S)-2_氨基丁醇。因此，間接法合成(S)-2_氨基丁醇的生產(chǎn)成本高，不適 合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0035]此外，文獻(xiàn)報(bào)道的（S)-2_氨基丁醇的合成還有直接法進(jìn)行手性合成的方法，主要 有以下幾種：
[0036] 1)氫化錯(cuò)裡還原法：A.M.Kritsyn等人在題為"Ethambutol and Related Compounds . Synthetic and Stereochemical Relationships"（Dokl.Akad.Nauk USSR, 1962,145:332~335)中報(bào)道了（S)-2-氨基丁酸（或先將其與乙醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到（S)_ 2-氨基丁酸乙酯），用無水乙醚作溶劑，氫化鋁鋰進(jìn)行還原，得到（S)-2-氨基丁醇，如反應(yīng)式 (X)所示。
[0038]這是一條較早的合成具有光學(xué)活性(S)-2_氨基丁醇的方法，用此法還可以合成一 系列具有光學(xué)活性的氨基醇，該反應(yīng)一般都是在無水乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行，對(duì)溶劑水份 要求較高，氫化鋁鋰價(jià)格昂貴，使用危險(xiǎn)(氫化鋁鋰遇水劇烈反應(yīng)）。
[0039] 2)酯化后硼氫化鈉或乙硼烷還原法:該法是將（S)-2_氨基丁酸先用氯化亞砜/乙 醇體系進(jìn)行酯化，再用硼氫化鈉或乙硼烷