一種左旋泮托拉唑鈉四水合物、制備方法、應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種左旋泮托拉唑鈉四水合物、制備方法、應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 左旋泮托拉唑化學(xué)名為（S)-5_二氟甲氧基-2-[[(3,4_二甲氧基-2-吡啶基）_甲 基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，左旋泮托拉唑適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病 變，復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化道出血。
[0003] 左旋泮托拉唑鈉具有抑制胃酸分泌的功能，通常用作抗?jié)儎?，通常情況下左旋 泮托拉唑鈉中會(huì)含有一定數(shù)量的結(jié)晶水，結(jié)構(gòu)通式如下：
[0005] 左旋泮托拉唑是右旋泮托拉唑?qū)τ丑w，右旋泮托拉唑基本沒(méi)有活性。美國(guó)專利 US588535公開(kāi)了左旋泮托拉唑鈉具有比外消旋泮托拉唑和右旋泮托拉唑更強(qiáng)的抑制胃酸 分泌作用。其中鈉鹽的制備方法是將左旋泮托拉唑溶于有機(jī)溶劑后加入氫氧化鈉攪拌至澄 清后冷卻制得。該專利所得左旋泮托拉唑鈉含水量在2~12%間變化，未提及是否含有結(jié)晶 水。美國(guó)專利US2008234326公開(kāi)了用左旋泮托拉唑鈉一倍半水合物制備了左旋泮托拉唑的 鋅、鈣、鋰、鉀等鹽的制備。中國(guó)專利申請(qǐng)CN1312150公開(kāi)了左旋泮托拉唑鎂的二水合物及鈉 鹽的水合物制備及用途。其左旋泮托拉唑鈉水合物的制備是將左旋泮托拉唑溶于甲基異丁 基酮攪拌后加入氫氧化鈉水溶液，繼續(xù)攪拌至澄清后冷卻析晶所得。得到的左旋泮托拉唑 鈉水合物不是一個(gè)穩(wěn)定的晶型，其結(jié)晶水含量因環(huán)境濕度而變化，在2~12%之間。
[0006] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN200810024533.8公開(kāi)了 一種無(wú)定形的左旋泮托拉唑鈉固體，含水 0.1~1.9%。方法為將左旋泮托拉唑溶于四氫呋喃后加入固體氫氧化鈉攪拌，再加入在工 業(yè)生產(chǎn)上無(wú)法大量使用的乙醚，即有無(wú)定形的左旋泮托拉唑鈉固體析出。其X射線粉末衍射 圖中顯示沒(méi)有能表征晶體形態(tài)的特征峰。中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01110456843.9公開(kāi)了一種治療 胃腸疾病的化合物的制備，該化合物為三倍水左旋泮托拉唑鈉，制備方法為:將左旋泮托拉 唑投入適當(dāng)體積、適當(dāng)濃度的氫氧化鈉水溶液，加或不加助溶劑，適當(dāng)溫度下攪拌溶解，過(guò) 濾，濾液控溫濃縮，冷卻析晶，過(guò)濾，干燥，得左旋泮托拉唑鈉三倍水合物結(jié)晶。
[0007]以上技術(shù)中描述的左旋泮托拉唑鈉或其水合物均為水合物晶型或無(wú)定型，其制備 方法主要利用左旋泮托拉唑鈉在極性較小的有機(jī)溶劑中溶解度較差的性質(zhì)，從有機(jī)溶劑中 析出得到。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明目的在于提供一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、吸濕性很小、含水量穩(wěn)定、制備工藝簡(jiǎn)單、操 作容易控制的左旋泮托拉唑鈉四水合物。
[0009]本發(fā)明采用以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問(wèn)題的：一種左旋泮托拉唑鈉四水合物， 所述水合物的化學(xué)名為（S)-5_二氟甲氧基-2-[[(3,4_二甲氧基-2-吡啶基)_甲基]亞磺酰 基]-1H-苯并咪唑的四水合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0011] 優(yōu)選地：所述水合物的特征X-射線粉末衍射峰具有6.09 ± 0.20、9.96 ± 0.20、 11.87±0.20、12.11±0.20、15.32±0.20、17.86±0.20、19.42±0.20、22.82±0.20、24.59 ±0.20、25.73±0.20、26.46±0.20、29.29±0.20、29.91±0.20、32.82±0.20、34.09 土 0.20、35.73±0.20、36.61±0.20、37.89±0.20的29角的衍射峰值。
[0012] -種制備上述左旋泮托拉唑鈉四水合物的方法，包括以下步驟：
[0013] (1)將左旋泮托拉唑、氫氧化鈉加入純化水中攪拌反應(yīng)，加入的氫氧化鈉與左旋泮 托拉唑摩爾比為1~4:1，加入的純化水的體積為左旋泮托拉唑重量的2~25倍；
[0014] (2)在10~40°C下攪拌溶解，過(guò)濾，濾液30~60°C控溫減壓濃縮，至有固體析出；停 止蒸餾，緩慢降溫至〇~25°C，析晶2~48小時(shí);抽濾，用少量冷卻后的水洗滌濾餅，30~60°C 常壓或減壓干燥5~48小時(shí)，得產(chǎn)物。
[0015] 優(yōu)選地，在所述步驟（1)中加入的助溶劑，所述助溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙醇、甲 醇、丙醇、異丙醇、乙腈中的一種或任意兩種或幾種的混合溶劑。
[0016] 優(yōu)選地，所述助溶劑加入量為左旋泮托拉唑重量的0~3倍。
[0017] 優(yōu)選地，所述步驟（1)中加入的氫氧化鈉與左旋泮托拉唑摩爾比為1.4~1.6:1，加 入的純化水的體積為左旋泮托拉唑重量的2~6倍。
[0018] 本發(fā)明還公開(kāi)左旋泮托拉唑鈉四水合物用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病的 應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、吸濕性很小、含水量穩(wěn)定、制備工藝簡(jiǎn)單、操作容易 控制。
【附圖說(shuō)明】
[0020] 圖1是本發(fā)明左旋泮托拉唑鈉四水合物X-衍射圖譜
[0021] 圖2是本發(fā)明左旋泮托拉唑鈉四水合物熱重圖譜(TGA)
[0022] 圖3是本發(fā)明左旋泮托拉唑鈉四水合物差示掃描量熱分析(DSC)
[0023] 圖4是本發(fā)明左旋泮托拉唑鈉四水合物晶體堆積圖
【具體實(shí)施方式】
[0024] 本發(fā)明公開(kāi)一種左旋泮托拉唑鈉四水合物，所述化合物的化學(xué)名為(S)-5_二氟甲 氧基-2_[ [ (3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的四水合物，其化學(xué) 結(jié)構(gòu)式為：
[0026] 實(shí)施例1
[0027] 將左旋泮托拉唑40.5g，溶有6gNa0H的800ml水溶液投入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柚廖?料完全溶解，過(guò)濾料液，料液控溫35°C下減壓蒸餾。當(dāng)料液中有固體析出時(shí)停止蒸餾，置于0 °C冷藏靜置析晶48小時(shí)。過(guò)濾料液，濾餅用少量冷卻后的水洗滌，50°C常壓干燥6小時(shí)，得左 旋泮托拉唑鈉四水合物固體42g，收率87%。采用費(fèi)休氏法測(cè)定水分為15.10%，HPLC測(cè)定有 關(guān)物質(zhì)為99.95 %。
[0028] 如圖1所示，通過(guò)X-射線粉末衍射進(jìn)行分析表征并與左旋泮托拉唑鈉其他形態(tài)加 以區(qū)分，本發(fā)明提供的左旋泮托拉唑鈉四水合物的結(jié)晶，其特征是X-射線粉末衍射圖譜中， 以 2Θ 表示具有下述特征峰：6·09±0·20、9·96±0·20、11·87±0·20、12·11±0·20、15·32± 0.20、17.86±0.20、19.42±0.20、22.82±0.20、24.59±0.20、25.73±0.20、26.46±0.20、 29.29±0.20、29.91±0.20、32.82±0.20、34.09±0.20、35.73±0.20、36.61±0.20、37.89 ±0.20。
[0029]如圖2所示，在熱重分析圖譜中，顯示結(jié)晶水失水溫度在80~120°C范圍內(nèi)，失重 15.08%〇
[0030] 如圖3所示，在差示掃描量熱分析圖譜，結(jié)晶水失水的吸熱峰值在80~120°C，在 200°C時(shí)緩慢受熱分解，分解溫度較高，說(shuō)明該化合物受熱時(shí)其結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，所以在室溫 條件下儲(chǔ)存非常穩(wěn)定。
[0031] 左旋泮托拉唑鈉四水合物與左旋泮托拉唑鈉三水結(jié)晶化合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、含水量 低，有關(guān)物質(zhì)少的優(yōu)勢(shì)，且本發(fā)明提供的制備方案簡(jiǎn)單易得，容易控制，適用于工業(yè)大生產(chǎn)。 將此晶型化合物與市售左旋泮托拉唑鈉三水化合物的晶型、吸水性和穩(wěn)定性進(jìn)行了比較， 列表如下：
[0032 ]表1左旋泮托拉唑鈉四水合物與左旋泮托拉唑鈉倍半水化合物晶型比較 [0033]
[0034]左旋泮托拉唑鈉四水合物具有明顯區(qū)別于市售三水合物晶型的X-射線粉末衍射 圖譜特征。
[0035]表2左旋泮托拉唑鈉四水合物與左旋泮托拉唑鈉三水化合物高濕試驗(yàn)的水分測(cè)定 結(jié)果
[0036]
[0037] 從表2可看出，左旋泮托拉唑鈉四水合物形態(tài)較左旋泮托拉唑鈉三倍水結(jié)晶濕速 率明顯低。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明的左旋泮托拉唑鈉四水合物在吸濕方面較左