六氫苯并萘啶類光學(xué)活性化合物及其藥物用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一個(gè)具有旋光活性的1，4-二氫-1，8-萘啶類化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽及包含該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，涉及該化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽及包含該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物作為L-型鈣通道阻滯劑或 /和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用，特備是在制備治療心血管疾病、腦血管疾病或癡呆藥物中 的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病，是一種以慢性、進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系 統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征表現(xiàn)為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，嚴(yán)重影響患者 的認(rèn)知、記憶、語言功能及個(gè)人生活能力和情感人格等。目前，世界上較為接受的阿爾茨海 默病病理為"膽堿能缺失學(xué)說"。學(xué)說認(rèn)為患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)一乙酸膽堿的缺失是導(dǎo)致 阿爾茨海默病的關(guān)鍵原因。
[0003] 膽堿酯酶是生物神經(jīng)傳導(dǎo)中的一種關(guān)鍵性的酶，在膽堿能突觸間，該酶能夠降解 乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號(hào)在生物體內(nèi)的正常傳遞。但 是乙酰膽堿酯酶由于能夠催化乙酰膽堿的裂解反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致乙酰膽堿缺失，神經(jīng)信號(hào)傳遞 失敗，從而影響機(jī)體的認(rèn)知、記憶等功能。目前多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來抑制膽堿酯酶 的活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高突觸間隙乙酰膽堿的水平，達(dá)到治療阿爾茨海默病 的目的。
[0004] 血管性癡呆是由各種腦血管疾病引起的獲得性智能損害綜合征，臨床表現(xiàn)為記憶 力、計(jì)算力、注意力及執(zhí)行功能等方面的智能衰退，是僅次于阿爾茨海默病的第二位最常見 的癡呆原因。研究人員認(rèn)為，一種損傷機(jī)制為：腦梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病變，導(dǎo) 致腦組織容積減少、神經(jīng)元遲發(fā)性壞死，進(jìn)而引起腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)受損，乙酰膽堿釋放 減少，逐漸出現(xiàn)記憶障礙、認(rèn)知障礙、社會(huì)和日常生活、活動(dòng)能力下降。服用乙酰膽堿酯酶抑 制劑，能有效地改善患者的認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和日常生活能力。
[0005] 血管性癡呆患者腦皮質(zhì)神經(jīng)元的另一損傷機(jī)制是由于腦內(nèi)鈣內(nèi)流增加，導(dǎo)致學(xué)習(xí) 和記憶功能下降。如果鈣通道拮抗劑如尼莫地平等進(jìn)入腦組織，與鈣通道有關(guān)的受體可逆 地與之結(jié)合，從而抑制鈣離子流入神經(jīng)細(xì)胞，就可以提高對(duì)缺血的耐受性，擴(kuò)張腦血管和改 善腦供血，保護(hù)神經(jīng)元，有效改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能。而目前尚無一種既能抑制乙 酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細(xì)胞外鈣離子通過鈣通道流入細(xì)胞的化合物，因此，研發(fā)此類化 合物，具有重要意義。
[0006] 專利W02013083070公開了一類1，4-二氫-1，8-奈啶類化合物及作為L-型鈣通 道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。
[0007] 現(xiàn)已知道，當(dāng)用于臨床治療時(shí)，在許多具有旋光對(duì)映體的手性藥物中，在一對(duì) 對(duì)映體中，某一單一對(duì)映體往往比其中的另一單一對(duì)映體具有更強(qiáng)的藥物活性。專利 TO2013083070公開的化合物5-氨基-4-(2-氯苯基）-2, 7, 7-三甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六 氫苯并[b][l，8]萘啶-3-羧酸乙酯（化合物T)具有一個(gè)手性中心，因此，它可以以消旋 形式存在，也可以純的單一旋光對(duì)映體的形式存在。然而，據(jù)我們所知，還沒有關(guān)于將該消 旋體分離為單一對(duì)映體的拆分方法或其它方法的報(bào)道，也沒有任何關(guān)于己生成具有單一 對(duì)映體的報(bào)道。因此，單一的左旋（S)或右旋（R)5-氨基-4-(2-氯苯基）-2, 7, 7-三甲 基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫苯并[b] [1，8]萘啶-3-羧酸乙酯對(duì)映體的生物學(xué)活性和治療作用 至今尚未被研究和揭示。

【發(fā)明內(nèi)容】


【發(fā)明內(nèi)容】
[0008] 總結(jié)
[0009] 本發(fā)明提出一種新的光學(xué)純的化合物，即左旋（S)-5_氨基-4-(2-氯苯 基）-2, 7, 7-三甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫苯并[b] [1，8]萘啶-3-羧酸乙酯以及其鹽。其鹽 酸鹽的單晶，命名為晶型A，絕對(duì)構(gòu)型為S型。
[0010] 本發(fā)明的化合物對(duì)鈣通道和乙酰膽堿酯酶的抑制活性強(qiáng)于右旋體（R)構(gòu)型和 消旋體。本發(fā)明的化合物還具有更優(yōu)的藥物吸收代謝性質(zhì)。本發(fā)明中涉及制備光學(xué)純 的單一對(duì)映體5-氨基-4- (2-氯苯基）-2, 7, 7-三甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫苯并[b] [1，8]萘啶-3-羧酸乙酯的方法。本發(fā)明包括單一對(duì)映體的左旋（S)5-氨基-4-(2-氯苯 基）-2, 7, 7-三甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫苯并[b] [1，8]萘啶-3-羧酸乙酯或其制藥學(xué)上可 接受的鹽，以及含有該光學(xué)異構(gòu)體的組合物。本發(fā)明的化合物可用于制備治療心血管疾病、 腦血管疾病或癡呆的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0011] 的詳細(xì)描述
[0012] 本發(fā)明涉及的化合物是⑶構(gòu)型的左旋5-氨基-4-(2-氯苯基）_2, 7, 7-三甲 基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫苯并[b] [1，8]萘啶-3-羧酸乙酯對(duì)映體或其藥學(xué)可接受的鹽，該化 合物為光學(xué)純的單一對(duì)映體，其結(jié)構(gòu)如T1所示：
[0013]
[0014] 相應(yīng)的，本發(fā)明也包括了與上述T1對(duì)應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體，即具有T2結(jié)構(gòu)的右旋 (R)-5-氨基-4-(2-氯苯基）-2, 7, 7-二甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫苯并[b] [1，8]萘陡-3-羧 酸乙酯化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0015]
[0016] 本發(fā)明提供了一種含有5-氨基-4-(2-氯苯基）-2, 7, 7-三甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六 氫苯并[b][l，8]萘啶-3-羧酸乙酯的組合物，該組合物中的5-氨基-4-(2-氯苯 基）-2, 7, 7-三甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫苯并[b] [1，8]萘啶-3-羧酸乙酯及其藥學(xué)上可接 受的鹽的組成按重量計(jì)，至少含有80%的左旋（S)構(gòu)型的異構(gòu)體T1和不大于20%的該異 構(gòu)體的右旋（R)構(gòu)型對(duì)映體T2。其中T1和T2的總重量之和為100%。
[0017] 進(jìn)一步的，在上述組合物中，5-氨基-4-(2-氯苯基）_2, 7, 7-三甲 基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫苯并[b] [1，8]萘啶-3-羧酸乙酯的組成按重量計(jì)，至少含有98. 5% 的如權(quán)利要求1所述的左旋（S)構(gòu)型的異構(gòu)體T1和不大于1. 5%的該異構(gòu)體的右旋（R)構(gòu) 型對(duì)映體T2。其中T1和T2的總重量之和為100%。
[0018] 本發(fā)明提出了一種5-氨基-4-(2-氯苯基）_2, 7, 7-三甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫 苯并[b][l，8]萘啶-3-羧酸乙酯晶型，其為左旋（S)-5-氨基-4-(2-氯苯基）-2, 7, 7-三 甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫苯并[b] [1，8]萘啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的單晶，命名為晶 型A，分子式C24H2SC1N 302 · CH3CN · HC1，晶體結(jié)構(gòu)為正交晶系，P212121空間群，晶胞參數(shù) 為：'a=11.416(2)A, b:=22,730(5)A.，. c=10.101(2)A, α = 90。，β = 90。，f]=90s，V = 2621. 1(9)A，F(xiàn)(000) = 1064，Dc = 1.276g/cm3。晶胞中含一個(gè)乙腈分子。其 X-ray 分子結(jié) 構(gòu)如圖1所示。
[0019] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物以左旋（S)-5_氨基-4-(2-氯苯 基）-2, 7, 7-三甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六氫苯并[b] [1，8]萘啶-3-羧酸乙酯化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽作為活性成分或主要活性成分，輔以藥學(xué)上可接受的輔料。該組合物還包括 以化合物T1和其他活性化合物組合而成為活性成分。本組合物可制成現(xiàn)有的各種制劑，如 固體制劑、液體制劑或氣霧劑等。
[0020] "光學(xué)純的單一對(duì)映體"的含義是指，在本發(fā)明的可能具有兩種對(duì)映體結(jié)構(gòu)的化 合物組成上，其中一種構(gòu)型對(duì)映體化合物按重量計(jì)至少占80% ;另一種構(gòu)型對(duì)映體化合物 含量按重量計(jì)不超過20% ;或者在優(yōu)選情況下，一種構(gòu)型的對(duì)映體化合物按重量計(jì)至少占 98% ;另一種構(gòu)型的對(duì)映體化合物含量按重量計(jì)不超過2% ;或者在更為優(yōu)選的情況下，一 種構(gòu)型的對(duì)映體化合物按重量計(jì)至少占99% ;另一種構(gòu)型的對(duì)映體化合物含量按重量計(jì)不 超過1 %。在另一種優(yōu)選情況下，光學(xué)純的單一對(duì)映體是指一種構(gòu)型的對(duì)映體化合物按重量 計(jì)占或接近100%。
[0021] 本發(fā)明提供的藥學(xué)上可接受的酸式鹽非限制性地包括醋酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲 酸鹽、丙酸鹽、己二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、 甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、 二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、 2_萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
[0022] 左旋（S) 5_ 氨基-4-(2-氯苯基）_2, 7, 7_ 二甲基-1，4, 6, 7, 8, 9_ 六氫苯并[b] [1，8]萘啶-3-羧酸乙酯（化合物T1)的使用：使用本發(fā)明化合物進(jìn)行臨床治療時(shí)，以本發(fā) 明化合物作為活性成分制備成不同的藥物劑型，可以口服給藥、也可以注射或吸入給藥，也 可經(jīng)皮膚或直腸吸收。
[0023] 本發(fā)明提供了化合物T1在制備鈣離子通道抑制劑藥物或乙酰膽堿酯酶抑制劑藥 物中的應(yīng)用，本發(fā)明還提供了化合物T1在制備調(diào)節(jié)鈣體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、治療心血管疾病、治療腦 血管疾病或治療癡呆藥物中的應(yīng)用，其中，所述癡呆優(yōu)選為阿爾茨海默病或血管性癡呆。
[0024] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，發(fā)明人利用膜片鉗技術(shù)及高內(nèi)涵篩選分析儀檢測了化合物 T1對(duì)L-型Ca2+通道阻滯活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物T1的活性強(qiáng)于其右旋體及外消旋體。
[0025] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，發(fā)明人檢測了化合物T1對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制活性。實(shí)驗(yàn) 結(jié)果表明，該化合物的活性強(qiáng)于其右旋體及消旋體。
[0026] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，發(fā)明人檢測了化合物T1在大鼠體內(nèi)的吸收和代謝特征。實(shí) 驗(yàn)結(jié)果表明，該化合物口服吸收更好，體內(nèi)暴露量更大，強(qiáng)于其右旋體及消旋體，表現(xiàn)出了 更好的成藥性。
[0027] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，發(fā)明人檢測了化合物T1對(duì)老年癡呆模型小鼠的藥效。實(shí)驗(yàn) 結(jié)果表明，該化合物表現(xiàn)出了很好的藥效。
[0028] 綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明中的化合物T1相較其右旋體化合物T2及消旋體化合 物T，表現(xiàn)出了更強(qiáng)的乙酰膽堿酯酶活性和鈣通道抑制活性，更優(yōu)異的藥物吸收代謝性質(zhì)， 綜合表現(xiàn)出了很強(qiáng)的體內(nèi)藥效結(jié)果，具有顯著的創(chuàng)造性。
【附圖說明】
[0029] 圖1是化合物T1的鹽酸鹽X-ray分子結(jié)構(gòu)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 實(shí)施例1 :消旋5-氨基-4-(2-氯苯基）-2, 7, 7-三甲基-1，4, 6, 7, 8, 9-六