常春藤皂苷元衍生物及其在制備防治老年癡呆的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種從天然藥物中獲得的常春藤皂苷元，并合成衍生物的制備方法， 確切的說是一種以中藥中提取的化學(xué)成分為先導(dǎo)化合物，制備2-[(30，4 &)-3,23-二乙酰 基-齊墩果-12-烯-28-?；鵠-氨基乙醇。藥效學(xué)實驗證明，該衍生物具有防治老年癡呆的作 用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 常春藤阜苷元是從川續(xù)斷科植物川續(xù)斷（Dipsacus asperoides C.Y.Cheng et T.M.Ai)的干燥根中經(jīng)提取、純化、分離、堿降解而獲得的一種五環(huán)三萜類化合物。婁麗麗等 的研究已經(jīng)表明常春藤皂苷元具有預(yù)防和治療老年癡呆的藥理活性(婁麗麗等，抗老年性 癡呆天然產(chǎn)物研究進展，沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2010年，第27卷，第1期，76頁）。楊中林也申請 了專利報道了常春藤皂苷元具有預(yù)防和治病老年性腦癡呆的作用（【申請?zhí)枴?201210205561.6,常春藤皂昔元在制備抗老年性腦癡呆的藥物中應(yīng)用）。但是由于常春藤皂 苷元在水中溶解度較小，生物利用度不高，因此將常春藤皂苷元轉(zhuǎn)化成一種具有較強的生 物利用度的化合物，具有很大的開發(fā)價值。所以我們以常春藤皂苷元為先導(dǎo)化合物，以乙酸 酐為原料，在吡啶中生成中間體(3i3,4a)-3,23-二乙?；?齊墩果-12-烯-28-酸，再在二氯 甲烷中與草酰氯反應(yīng)生成28位的酰氯，再在三乙胺存在下與氨基乙醇反應(yīng)生產(chǎn)最終產(chǎn)物2_ [(30，4 &)-3,23-二乙?；?齊墩果-12-烯-28-酰基]-氨基乙醇。從而改善了再水中的溶解 性，增加了溶出度，增強了其藥理活性。
[0003] 對本申請中氨基乙醇衍生物的藥效學(xué)研究表明，其具有預(yù)防和治療老年癡呆的作 用。已有文獻報道了一些五環(huán)三萜類化合物，如熊果酸(程曉華等，五環(huán)三萜皂苷的藥理作 用研究進展，中草藥，2007年，第38卷，5期，792頁）、遠志中分出的皂苷類化合物(倪建新等， 遠志屬植物三萜皂苷及其生物活性研究進展，中藥材，2011年，第37卷，第2期，317頁）等也 具有預(yù)防和治療老年癡呆的活性，本發(fā)明的目的在于對常春藤皂苷元進行結(jié)構(gòu)改造，制備 常春藤皂苷元?；被掖佳苌铮云趯ふ揖哂蟹乐卫夏臧V呆作用的活性更強的衍生 物。
[0004] 在本發(fā)明完成之前，還沒有文獻報道常春藤皂苷元的?；被掖佳苌锞哂蓄A(yù) 防和治療老年癡呆的報道，也未發(fā)現(xiàn)該衍生物在制備防治老年癡呆作用的藥物中的應(yīng)用的 報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明在于提供一種以常春藤皂苷元為先導(dǎo)化合物，該化合物合成是常春藤皂苷 元與乙酸酐在吡啶中生成中間產(chǎn)物(3β，4a)-3,23-二乙?；?齊墩果-12-烯-28-酸，中間產(chǎn) 物再在二氯甲烷中與草酰氯反應(yīng)生成28位的酰氯，再在三乙胺存在下與氨基乙醇反應(yīng)生產(chǎn) 最終產(chǎn)物2-[(30，4 &)-3,23-二乙?；?齊墩果-12-烯-28-?；鵠-氨基乙醇，具有防治老年 癡呆的作用。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn)：
[0007] 一種具有預(yù)防和治療老年癡呆作用的常春藤皂苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]
[0009] 如上所述的具有預(yù)防和治療老
年癡呆作用的常春藤皂苷元衍生物由以下方法得 到：
[0010] 1、乙醇提取中藥續(xù)斷，經(jīng)純化、分離、酸降解而獲得化合物1【（30，4&)-3,23-二羥 基齊墩果-12-烯-28-酸】，即常春藤皂苷元。
[0011]
[0012] 2、芾苷滕宅甘兀與乙酸0t仕吡哫甲芾壓HU1；現(xiàn)捍反κ，反奴結(jié)束后，減壓回收溶 劑，加水，用稀鹽酸調(diào)PH為5,濾過，濾餅用水洗至無色，用乙酸乙酯溶解，用水洗滌，再用碳 酸鈉洗滌，回收乙酸乙酯至干，再用乙醇重結(jié)晶、干燥，得化合物Π [(3β，4a) -3，23-二乙酰 基-齊墩果-12-烯-28-酸]。
[0013] ?
[0014] 3、化合物Π 與草酰氯在二氯甲烷中冰浴反應(yīng)1小時，然后在室溫下反應(yīng)，反應(yīng)完畢 后，加二氯甲烷減壓回收。然后再用二氯甲烷溶解，用三乙胺調(diào)ΡΗ為9-10,加乙醇胺，室溫反 應(yīng)1小時，加水，用稀鹽酸調(diào)ΡΗ為3-4,回收溶劑，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，干燥，用硅膠柱分 尚，得最終廣物化合物ΠΙ {2_[ (3β，4a) _3，23-二乙醜基-齊域果-12-稀_28_醜基]-氛基乙
醇}〇
[0015]
[0016]以上所述的2-[(30，4&)-3,23-二乙?；?齊墩果-12-烯-28-?；鵠-氨基乙醇具有 防治老年癡呆的作用，可在制備治療老年癡呆的藥物中應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明的特點為:對天然產(chǎn)物常春藤皂苷元進行化學(xué)修飾，得到母核與常春藤皂 苷元結(jié)構(gòu)相似的衍生物，經(jīng)藥理實驗證明，具有防治老年癡呆的作用。填補了三萜酸衍生物 在治療老年癡呆方面的空白。同時該衍生物與母核常春藤皂苷元相比，在水中的溶解度大 大增強，提高了常春藤皂苷元的溶解度，并且藥理活性有了明顯提高，具有很高的藥用價 值。
[0018] 常春藤皂苷元衍生物具有預(yù)防和治療老年癡呆的作用，這些藥理作用，通過以下 藥效學(xué)試驗例得到證實。最終產(chǎn)物化合物IΠ {2-[(3β，4a)-3,23-二乙?；?齊墩果-12-烯-28-?；鵠-氨基乙醇}以下簡稱為化合物IΠ 。
[0019] 1、化合物ΙΠ 對A1C13致小鼠記憶障礙的影響
[0020] 取小鼠70只，隨機分成7組，按表1分組。第1天至第7天，對照組每天皮下注射生理 鹽水，其余各組小鼠皮下注射AlCl 350mg/kg。用藥組分別連續(xù)灌胃給藥2周。進行避暗試驗， 記錄3min內(nèi)小鼠進入暗室的錯誤次數(shù)，24h后以錯誤次數(shù)及錯誤百分率測驗記憶成績。實驗 結(jié)果見表1。
[0021] 表1、化合物m對A1C13致小鼠記憶障礙的影響(n=10，X土 S)
[0022]
[0023] * 與正常組比較，*P〈〇 · 05，#P〈0 · 01; Λ 與模型組比較，ΛΡ〈0 · 05，叢?〈0 · 01
[0024] 說明化合物m不同計量對A1C13致記憶障礙均有不同程度的對抗效果，能減少小 鼠的錯誤發(fā)生次數(shù)及錯誤發(fā)生率。
[0025] 2、化合物m對東莨菪堿致小鼠記憶障礙的影響
[0026] 取小鼠70只，隨機分成7組，按表2分組。第1天至第7天，對照組及模型組給蒸餾水， 其余各組按表2給藥。每天一次，連續(xù)7天，末次給藥lh后，正常組給生理鹽水0. lml/10g，其 余各組給氫溴酸東莨菪堿3mg/kg，lOmin后進行跳臺實驗，訓(xùn)練3min，24h后進行測試成績。 結(jié)果見表2。
[0027] 表2、化合物m對東莨菪堿致小鼠記憶障礙的影響(η = 10，X 土 S)
[0028]
[0029] * 與正常組比較，*Ρ〈〇 · 05，#Ρ〈0 · 01 ;Λ 與模型組比較，ΛΡ〈0 · 05 ,Μρα · 01
[0030] 氫溴酸東莨菪堿組小鼠錯誤次數(shù)較正常組顯著增加，用藥組明顯減少了小鼠的錯 誤次數(shù)，對氫溴酸東莨菪堿組所致的小鼠記憶障礙有明顯的對抗作用，明顯減少小鼠的錯 誤發(fā)生次數(shù)及錯誤發(fā)生率。
[0031] 3、化合物m對30%乙醇致小鼠記憶障礙的影響
[0032] 取小鼠70只，隨機分成7組，按表3分組。第1天至第7天，對照組及模型組給蒸餾水， 其余各組按表3給藥。每天一次，連續(xù)7天，末次給藥lh后，正常組給生理鹽水0. lml/10g，其 余各組給30%乙醇，15min后進行跳臺實驗，測試記錄5min內(nèi)每之小鼠的錯誤次數(shù)。結(jié)果見 表3 〇
[0033] 表3、化合物m對30 %乙醇致小鼠記憶障礙的影響(η = 10，X 土 S)
[0034]
[0035] *與正常組比較，*P〈0 · 05，#P〈0 · 01產(chǎn)與模型組比較嚴(yán)P〈0 · 05，~^〈0 · 01
[0036] 30%乙醇組小鼠錯誤次數(shù)較正常組顯著增加，用藥組除小劑量總黃酮外，其余各 組對30%乙醇所致的小鼠記憶障礙有明顯的對抗作用。
[0037] 4、化合物m及組合物對老年癡呆模型小鼠腦線粒體超氧化物歧化酶S0D活性、丙 二醛(MDA)含量及腦系數(shù)的影響。
[0038]取小鼠70只，隨機分為正常對照組和模型組。模型組給A1C13溶液，開始70天按 400mg/kg/d灌胃，以后一直用2g/L A1C13溶液飲用；正常對照組灌胃等量的蒸餾水。將模