一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 特比萘芬是一個(gè)丙烯胺類藥物，對(duì)于皮膚、發(fā)和甲的致病性真菌包括皮膚癬菌，如 毛癬菌(如紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、疣狀毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、紫色毛癬菌）、小孢子菌(如 犬小孢子菌）、絮狀表皮癬菌以及念珠菌屬(如白念珠菌)和糠秕癬菌屬的酵母菌均有廣泛 的抗真菌活性。對(duì)于酵母菌，根據(jù)菌種的不同而具有殺菌效應(yīng)或抑菌效應(yīng)。特比萘芬特異地 干擾真菌固醇生物合成的早期步驟，由此引起麥角固醇的缺乏以及角鯊烯在細(xì)胞內(nèi)的積 聚，從而導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。特比萘芬通過抑制真菌細(xì)胞膜上的角鯊烯環(huán)氧化酶來發(fā)揮作 用。角鯊烯環(huán)氧化酶與細(xì)胞色素 P450系統(tǒng)無關(guān)系。特比萘芬不影響激素或其它藥物的代謝。
[0003] 口服給藥時(shí)，皮膚、發(fā)和甲中的藥物濃度均可達(dá)到殺真菌活性的水平?？诜蝿┝?250mg特比萘芬在2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿峰值，濃度為0.97ug/mL。吸收半衰期為0.8小時(shí)，分布半 衰期為4.6小時(shí)。食物對(duì)特比萘芬的生物利用度有中度影響，但并不需要因此而調(diào)整劑量。 特比萘芬與血漿蛋白結(jié)合緊密(99%)，它迅速經(jīng)真皮彌散，聚集于親脂性的角質(zhì)層。特比萘 芬也能經(jīng)皮脂腺排泄，這樣在毛囊、毛發(fā)和富含皮脂的皮膚達(dá)到高濃度。也有證據(jù)表明特比 萘芬在開始治療后第一周內(nèi)即可以分布到甲板。特比萘芬經(jīng)過至少7種CYP異構(gòu)酶，主要包 括CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19，迅速和廣泛地代謝。生物轉(zhuǎn)化后的代謝產(chǎn)物 無抗真菌活性，主要經(jīng)尿排出。終末清除半衰期是17小時(shí)，無體內(nèi)蓄積的證據(jù)。特比萘芬的 血漿穩(wěn)態(tài)濃度無年齡依賴性的改變，但在肝功能或腎功能受損的患者中，清除率可能會(huì)降 低，可引起特比萘芬的血漿水平升高。對(duì)有肝臟疾病的患者，單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究表明， 特比萘芬的清除率降低約50%。叔丁基乙炔作為特比萘芬藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì) 于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法，包括如 下步驟：
[0005] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗、冷凝器的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸氫鉀溶 液310ml，己烷300ml，升高溶液溫度至90-95°C，控制攪拌速度在150-170rpm，滴加1，1-二 氨基-3，3_二甲基丁烷（2)0.73mol，滴加時(shí)間控制在3-5h，加入次氯酸苯酯（3)0.81 - 0.84mol，反應(yīng)90-120min，升高溶液溫度至110-115°C，繼續(xù)反應(yīng)3-5h，降低溶液溫度至 10--15°C，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，減壓蒸餾，收集100-108°C的餾分，在環(huán) 己烷中重結(jié)晶，得晶體體叔丁基乙炔(1);其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 30-35%，步驟(i)所述的己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟(i)所述的鹽溶液為碘化鉀、氯化 銨中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處 壓力為1.1一1.3kPa，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0006] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] 一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗、冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30% 亞硫酸氫鉀溶液310ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %己烷300ml，升高溶液溫度至90°C，控制攪拌速度在 150rpm，滴加1，1_二氨基-3,3-二甲基丁烷(2)0.73111〇1，滴加時(shí)間控制在311，加入次氯酸苯 酯(3)0.81mol，反應(yīng)90min，升高溶液溫度至110°C，繼續(xù)反應(yīng)3h，降低溶液溫度至10°C，析出 固體，過濾，碘化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %乙腈洗滌，1. lkPa減壓蒸餾，收集100-108°C 的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體體叔丁基乙炔41.30g，收率69%。
[0013] 實(shí)例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗、冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32% 亞硫酸氫鉀溶液310ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62 %己烷300ml，升高溶液溫度至92°C，控制攪拌速度在 160rpm，滴加1，1_二氨基-3,3-二甲基丁烷(2)0.73111〇1，滴加時(shí)間控制在411，加入次氯酸苯 酯（3) 0.83mo 1，反應(yīng)1 lOmin，升高溶液溫度至112°C，繼續(xù)反應(yīng)4h，降低溶液溫度至12°C，析 出固體，過濾，氯化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82 %乙腈洗滌，1.2kPa減壓蒸餾，收集100-108 °C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92%環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體體叔丁基乙炔43.09g，收率72%。
[0015] 實(shí)例3:
[0016]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗、冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35% 亞硫酸氫鉀溶液310ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %己烷300ml，升高溶液溫度至95°C，控制攪拌速度在 170rpm，滴加1，1_二氨基-3,3-二甲基丁烷(2)0.73111〇1，滴加時(shí)間控制在511，加入次氯酸苯 酯（3)0.84mol，反應(yīng)120min，升高溶液溫度至115°C，繼續(xù)反應(yīng)5h，降低溶液溫度至15°C，析 出固體，過濾，碘化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %乙腈洗滌，減壓蒸餾，收集100--108°C的餾 分，在1.3kPa環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體體叔丁基乙炔47.29g，收率79%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i) 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗、冷凝器的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸氫鉀溶液310ml，己 烷300ml，升高溶液溫度至90-95°C，控制攪拌速度在150-170rpm，滴加1，1-二氨基-3，3-二甲基丁烷(2)0.73mol，滴加時(shí)間控制在3-5h，加入次氯酸苯酯（3)0.81-0.84mol，反應(yīng) 90-120min，升高溶液溫度至110-115°C，繼續(xù)反應(yīng)3-5h，降低溶液溫度至10-15°C，析出 固體，過濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，減壓蒸餾，收集l〇〇-l〇8°C的餾分，在環(huán)己烷中重結(jié)晶， 得晶體體叔丁基乙炔(1);其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟 (i)所述的己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的鹽溶液為碘化鉀、氯化銨中的任意一 種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.1一 1.3kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗、冷凝器的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸氫鉀溶液310ml,己烷300ml,升高溶液溫度至90-95℃，控制攪拌速度在150-170rpm,滴加1，1-二氨基-3,3-二甲基丁烷0.73mol,滴加時(shí)間控制在3-5h,加入次氯酸苯酯0.81-0.84mol,反應(yīng)90-120min,升高溶液溫度至110-115℃，繼續(xù)反應(yīng)3-5h,降低溶液溫度至10-15℃，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，減壓蒸餾，收集100-108℃的餾分，在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體體叔丁基乙炔。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C1/00, C07C11/22
【公開號(hào)】CN105503491
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510996855
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請(qǐng)人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日