一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯胺酮用于各種小手術(shù)或診斷操作時，可單獨使用本品進行麻醉。對于需要肌肉 松弛的手術(shù)，應(yīng)加用肌肉松弛劑;對于內(nèi)臟牽引較重的手術(shù)，應(yīng)配合其他藥物以減少牽引反 應(yīng)。為其他全身麻醉的誘導劑使用。輔助麻醉性能較弱的麻醉劑進行麻醉，或與其他全身或 局部麻醉復合使用。為非巴比妥類靜脈麻醉劑，可先阻斷大腦聯(lián)絡(luò)徑路和丘腦向新皮層的 投射，故意識還部分存在，痛覺消失則明顯而完全;隨血藥濃度升高而抑制整個中樞神經(jīng)系 統(tǒng)。作用快速但短暫，能選擇地抑制大腦及丘腦，靜脈注射后約30秒鐘(肌內(nèi)注射后約3~4 分鐘）即產(chǎn)生麻醉，但植物神經(jīng)反射并不受抑制。麻醉作用持續(xù)約5~10分鐘(肌內(nèi)注射者約 12~25分鐘）。一般并不抑制呼吸，但可能發(fā)生短暫的呼吸頻率減緩和潮氣量降低，尤以靜 脈注射較快時容易發(fā)生。注入后可引起一定程度的血壓上升和脈率加快，并可能引起喉痙 攣。本品過量時可產(chǎn)生呼吸抑制，此時應(yīng)施行輔助(或人工）呼吸，不宜使用呼吸興奮藥。對 咽喉或支氣管的手術(shù)或操作，不應(yīng)單用本品，必須加用肌肉松弛藥。麻醉恢復期中少數(shù)患者 出現(xiàn)惡心或嘔吐，個別患者可呈現(xiàn)幻夢、錯覺甚至幻覺，有時并伴有譫妄、躁動現(xiàn)象，為減少 此種不良反應(yīng)，需避免外界刺激(包括語言等），必要時靜脈注射少量短效巴比妥(但注意巴 比妥與本品不可使用同一注射器）。環(huán)戊烯作為氯胺酮藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提 高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法，包括如下步 驟：
[0004] (i)在管式反應(yīng)容器中加入氧化鎳1.56mol，環(huán)戊胺（2) 1.3mol，1-硝基甲苯溶液 (3) 1.6-1.9mol，草酸300ml，升高反應(yīng)溫度至270-280°C，反應(yīng)90-120min，然后升高溫度 至300-310°C，繼續(xù)反應(yīng)50-70min，熱裂解反應(yīng)后，降低反應(yīng)器溫度至20-25°C，蒸氣冷 凝，分出水層，油層用鹽溶液洗滌，二甲苯洗滌，脫水劑脫水，在乙酰胺中重結(jié)晶，得晶體環(huán) 戊烯(1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的1-硝基甲苯溶液質(zhì)量分數(shù)為60-65%，步驟（i)所述的草酸 質(zhì)量分數(shù)為30-35%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、硝酸鎂中的任意一種，步驟(i)所述 的二甲苯質(zhì)量分數(shù)為70-75%，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水碳酸鉀中的任意 一種，步驟(i)所述的乙酰胺質(zhì)量分數(shù)為90-95%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] -種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在管式反應(yīng)容器中加入氧化鎳1.56mol，環(huán)戊胺（2)1.3mol，質(zhì)量分數(shù)為60%1_硝 基甲苯溶液（3)1.6-1.9111 〇1，質(zhì)量分數(shù)為30%草酸3001111，升高反應(yīng)溫度至270°(3，反應(yīng) 90min，然后升高溫度至300°C，繼續(xù)反應(yīng)50min，熱裂解反應(yīng)后，降低反應(yīng)器溫度至20°C，蒸 氣冷凝，分出水層，油層用溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為70 %二甲苯洗滌，五氧化二磷脫水， 在質(zhì)量分數(shù)為90%乙酰胺中重結(jié)晶，得晶體環(huán)戊烯73.37g，收率83%。
[0013] 實例2:
[0014]在管式反應(yīng)容器中加入氧化鎳1 · 56mol，環(huán)戊胺(2)1 · 3mol，質(zhì)量分數(shù)為625% 1-硝 基甲苯溶液（3)1.6-1.9111〇1，質(zhì)量分數(shù)為32%草酸3001111，升高反應(yīng)溫度至275°(3，反應(yīng) 1 lOmin，然后升高溫度至305°C，繼續(xù)反應(yīng)60min，熱裂解反應(yīng)后，降低反應(yīng)器溫度至22°C，蒸 氣冷凝，分出水層，油層用硝酸鎂溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為72 %二甲苯洗滌，無水碳酸鉀脫水， 在質(zhì)量分數(shù)為92%乙酰胺中重結(jié)晶，得晶體環(huán)戊烯76.02g，收率86%。
[0015]實例3:
[0016]在管式反應(yīng)容器中加入氧化鎳1 · 56mol，環(huán)戊胺（2) 1 · 3mol，質(zhì)量分數(shù)為65 % 1-硝 基甲苯溶液(3) 1.9mo 1，質(zhì)量分數(shù)為35%草酸300ml，升高反應(yīng)溫度至280°C，反應(yīng)120min，然 后升高溫度至310°C，繼續(xù)反應(yīng)70min，熱裂解反應(yīng)后，降低反應(yīng)器溫度至25°C，蒸氣冷凝，分 出水層，油層用溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為75 %二甲苯洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分 數(shù)為95%乙酰胺中重結(jié)晶，得晶體環(huán)戊烯81.33g，收率92%。
【主權(quán)項】
1. 一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在管式 反應(yīng)容器中加入氧化鎳1.56mol，環(huán)戊胺(2)1.3mol ,1-硝基甲苯溶液(3)1.6-1.9mol，草酸 300ml，升高反應(yīng)溫度至270-280°C，反應(yīng)90-120min，然后升高溫度至300-310°C，繼續(xù)反 應(yīng)50-70min，熱裂解反應(yīng)后，降低反應(yīng)器溫度至20--25°C，蒸氣冷凝，分出水層，油層用鹽 溶液洗滌，二甲苯洗滌，脫水劑脫水，在乙酰胺中重結(jié)晶，得晶體環(huán)戊烯（1);其中，步驟（i) 所述的1-硝基甲苯溶液質(zhì)量分數(shù)為60-65 %，步驟（i)所述的草酸質(zhì)量分數(shù)為30-35 %，步 驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、硝酸鎂中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的二甲苯質(zhì)量分數(shù)為70-75%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水碳酸鉀中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的乙酰胺質(zhì)量分數(shù)為90-95 %。
【專利摘要】一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法，包括如下步驟：在管式反應(yīng)容器中加入氧化鎳1.56mol,環(huán)戊胺1.3mol,1-硝基甲苯溶液1.6—1.9mol,草酸300ml,升高反應(yīng)溫度至270--280℃，反應(yīng)90—120min,然后升高溫度至300—310℃，繼續(xù)反應(yīng)50—70min,熱裂解反應(yīng)后，降低反應(yīng)器溫度至20--25℃，蒸氣冷凝，分出水層，油層用鹽溶液洗滌，二甲苯洗滌，脫水劑脫水，在乙酰胺中重結(jié)晶，得晶體環(huán)戊烯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C7/14, C07C7/10, C07C7/00, C07C1/32, C07C13/12
【公開號】CN105503494
【申請?zhí)枴緾N201511000693
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月25日