一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基芐基溴的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基芐基溴的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿莫羅芬為無色或幾乎無色的澄明液體，它是一種新型的抗真菌藥，主要抑制次 麥角類固醇轉(zhuǎn)化成麥角留醇所需的還原酶和異構(gòu)酶，造成次麥角類醇蓄積，麥角類固醇大 量減少，導(dǎo)致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，從而殺傷真菌。同時阿莫羅芬還造成異常幾丁質(zhì)沉積導(dǎo) 致真菌生長障礙，還抑制NADH氧化酶和琥珀細(xì)胞色素 C還原酶等活性，有極高的體外藥理活 性。鹽酸阿莫羅芬搽劑可滲透甲板并在其中彌散，根除甲板內(nèi)及甲板下的真菌。鹽酸阿莫羅 芬搽劑局部外用所致的全身吸收很少，即便連續(xù)用藥一年以上，血漿中的藥物濃度仍然低 于檢測水平。對可引起指(趾）甲感染的各種真菌均有殺滅作用。用于真菌引起的指(趾）甲 感染。大部分毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為高劑量試驗(yàn)組中皮膚角化病和皮炎樣損害，粘膜、皮膚與粘 膜過渡區(qū)角化不良或角質(zhì)化不全。僅在大鼠和狗的最高劑量組發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障形成。另外在狗 中發(fā)現(xiàn)劑量依賴性的肝反應(yīng)(主要體現(xiàn)在膽汁分泌增多，偶爾出現(xiàn)肝出血或纖維化），這些 反應(yīng)在低劑量組未發(fā)生。對叔戊基芐基溴作為阿莫羅芬藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于 提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基芐基溴的合成方法，包 括如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺（2)0.71mol，溴乙烷0.82-0.84mol，溴化亞 銅0.86mol，草酸溶液300ml，升高溶液溫度至80-85°C，控制攪拌速度130-170rpm，反應(yīng) 17-19h，降低溶液溫度至10-15°C，加入溴化鈉溶液600ml，用環(huán)己烷提取7-9次，提取液 依次用鹽溶液洗滌，亞硫酸氫鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--115°C的餾分， 在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對叔戊基芐基溴（1);其中，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 60-65 %，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸氫 鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一 種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為0.81-0.83kPa，步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為90-95 %。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基芐基溴的合成方法 [0010]實(shí)例 1:
[0011] 在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺（2)0.71mol，溴乙烷0.82mol，溴化亞銅0.86mol， 草酸溶液300ml，升高溶液溫度至80°C，控制攪拌速度130rpm，反應(yīng)17h，降低溶液溫度至10 °C，加入溴化鈉溶液600ml，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%環(huán)己烷提取7次，提取液依次用氯化鉀溶液洗 滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55 %亞硫酸氫鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，0.81kPa減壓蒸餾，收集1 ΙΟ-? 15°C 的餾分 ，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 90 % 硝基 甲烷中 重結(jié)晶 ，得 晶體對叔戊基芐基溴 140.31 g ， 收率 82%〇
[0012] 實(shí)例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺（2)0.71mol，溴乙烷0.83mol，溴化亞銅0.86mol， 草酸溶液300ml，升高溶液溫度至82°C，控制攪拌速度150rpm，反應(yīng)18h，降低溶液溫度至12 °C，加入溴化鈉溶液600ml，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62 %環(huán)己烷提取8次，提取液依次用硫酸鈉溶液洗 滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57 %亞硫酸氫鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，0.82kPa減壓蒸餾，收集1 ΙΟ-? 15°C 的餾分 ，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 92 % 硝基 甲烷中 重結(jié)晶 ，得 晶體對叔戊基芐基溴 145.44g ， 收率 85%〇
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺（2)0 · 71mol，溴乙烷Ο· 84mol，溴化亞銅Ο·86mol， 草酸溶液300ml，升高溶液溫度至85°C，控制攪拌速度170rpm，反應(yīng)19h，降低溶液溫度至15 °C，加入溴化鈉溶液600ml，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%環(huán)己烷提取9次，提取液依次用氯化鉀溶液洗 滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %亞硫酸氫鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，0.83kPa減壓蒸餾，收集1 ΙΟ-? 15°C 的餾分 ，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 95 % 硝基 甲烷中 重結(jié)晶 ，得 晶體對叔戊基芐基溴 155.71 g ， 收率 91%〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基芐基溴的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1)在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺（2)0.71111 〇1，溴乙烷0.82-0.84111〇1，溴化亞銅 0.86mol，草酸溶液300ml，升高溶液溫度至80-85°C，控制攪拌速度130-170rpm，反應(yīng)17- 19h，降低溶液溫度至10-15°C，加入溴化鈉溶液600ml，用環(huán)己烷提取7-9次，提取液依次 用鹽溶液洗滌，亞硫酸氫鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110-115°C的餾分，在硝 基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對叔戊基芐基溴（1);其中，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60- 65%，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶 液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基芐基溴的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基芐基溴的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為0.81- 0.83kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基芐基溴的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基芐基溴的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入叔戊基芐基胺0.71mol,溴乙烷0.82—0.84mol,溴化亞銅0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液溫度至80--85℃，控制攪拌速度130—170rpm,反應(yīng)17—19h,降低溶液溫度至10--15℃，加入溴化鈉溶液600ml,用環(huán)己烷提取7—9次，提取液依次用鹽溶液洗滌，亞硫酸氫鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體對叔戊基芐基溴。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C22/04, C07C17/093
【公開號】CN105503517
【申請?zhí)枴緾N201510995581
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月25日