一種多取代2-芐基-1-異喹啉酮類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種多取代2-芐基-1 (2H)-異喹啉酮類化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 多取代2-芐基-1(2H)_異喹啉酮類化合物是一種具有生物活性的藥物分子，其骨 架存在于許多天然產物以及具有生物活性的化合物中。例如拓撲異構酶I是無需能量輔因 子就可以直接催化DNA瞬時的單鏈的斷裂和連接的存在于細胞核內的一類酶(Wang，J. C. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002，3，430)，而camptothecin[1]能選擇性地阻礙拓撲異 構酶I，從而發(fā)展成為一種良效的抗癌藥物（Pommier, Y. Nat. Rev. Cancer2006, 6， 789)。其它一些2-芐基-1(2H)_異喹啉酮類化合物還表現出非常重要的促進血管舒張與收 縮的生物活性，是一些治療高血壓的特效藥物。例如8-甲氧基-2-(4-甲氧基芐基）-1(2H)_ 異喹啉酮 [2]與8-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基芐基）-1(2H)_異喹啉酮[3]是強有力的血管舒 張藥物（B.-R. Kang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2015, 25，5808)。而多取代的異 吲哚[2，l-b]-5(7H)_異喹啉酮[4]類化合物因為具有類似camptothecin的高生物活性，成為 可替代喜樹堿的新的抗癌藥物，但是合成步驟復雜，只有少數幾例有關它的合成的報道：以 鄰羧基苯乙酸為起始原料經過五至七步合成(Adam Dai：ch et al. Synthesis2015, 47， 3583)，以及用鄰甲基苯甲醛與鄰氰基芐醇為起始原料經過三步合成(W.-J. Cho. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19，2551)但以上方法均存在步驟多、產率低、操作復 雜，需要無水無氧條件等缺點。因此迫切需要發(fā)展新的高效的方法來合成多取代的多取代 2-芐基-1 (2H)-異喹啉酮類化合物。


【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種多取代2-芐基-1(2H)_異喹啉酮類化合物的制備方法。
[0004] 本發(fā)明用于制備多取代2-芐基-1(2H)_異喹啉酮類化合物，其結構通式如式I所 示:該式I結構通式中，X為碳原子或者氮原子，妒、妒、1? 3、1?4、1?5、1?6均選自下述基團中的任意 一種:氫原子、??素原子、硝基、&_〇5烷基、芐基、甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取 代基的苯基;R7、R8和R9均選自下述基團中的任意一種:氫原子、鹵素原子A-C6烷基、芐基、 甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代基的苯基，其中，含有取代基的苯基中，取代 基為&-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基或三氟甲基
[0005] 本發(fā)明提供的制備上述多取代2-芐基-1(2Η)-異喹啉酮類化合物的方法，是在碘 催化劑與叔丁基過氧化氫作為氧化劑的存在下，式II結構通式所示的化合物與式III結構 通式所示化合物發(fā)生芐基自由基加成和酰胺化反應，得到多取代2-芐基-1(2Η)_異喹啉酮 類化合物；
該異喹啉類化合物發(fā)生芐基自由基加成和酰胺化反應的反應通式如下：
式III結構通式所示的化合物自身可以充當溶劑，此時式III結構通式所示的化合物的 摩爾用量至少為式II結構通式所示的化合物的摩爾用量的500%，R7、R8和R9均選自下述基團 中的任意一種:氫原子、鹵素原子烷基、芐基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代 基的苯基;其中，含有取代基的苯基中，取代基為G-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基 或三氟甲基。當該反應在溶劑中進行時，此時式III結構通式所示的化合物的摩爾用量至少 為式II結構通式所示的化合物的摩爾用量的300%，溶劑選用含有取代基的苯，取代基選自 氫原子、鹵素原子、&-C6烷基、芐基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基中的一種或者幾種。
[0006] 碘催化劑可以是下述化合物中的任意一種:碘單質、碘化鈉、碘化鉀、碘化亞銅、Ν-碘代丁二酰亞胺、四丁基碘化銨。氧化劑為:有機相的叔丁基過氧化氫、水相的叔丁基過氧 化氫。上述碘催化劑的用量為式II結構通式所示化合物的摩爾用量的1%_150%，氧化劑的 用量為式Π 結構通式所示化合物的摩爾用量的300%-500%，另外，該反應的反應溫度為60-150°C，反應時間為0.5-72小時。
[0007] 本發(fā)明中所使用的原料與催化劑價廉易得;反應條件溫和，對光、空氣、水分均不 敏感，產率非常高，產物易分離純化，有很好的應用前景。
【具體實施方式】
[0008] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不限于以下實施例。
[0009] 實施例1、制備2-芐基-1(2H)-異喹啉酮化合物 該反應式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘單質（lmg，lmo 1%)，5 · 0M-6 · 0M濃度的有機相的叔丁基過氧化 氫（360mg，2mmo 1)，再加入甲苯(728 · 8mg，8mmol)，甲苯既當反應物又作溶劑，120°C下反應 12小時后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加熱即可淬滅反應。無需萃取，直接 濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結 構式所示化合物79.Omg，產率84% ; 該產物為固體;熔點mp: 104 · 0-105 · 1°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13， TMS) δ 162.38， 137.09， 136.99， 132.34， 131.40， 128.91, 128.16, 128.05, 127.92, 127.01, 126.39, 126.03, 106.57, 51.79. IR:3070, 3020, 2943, 1646, 1624 cm-1 Elemental Anal. Cal.C16H13NO: C，81.68; H，5.57; N，5.95; 0，6.80〇
[0010] 實施例2、制備式la所示的2-芐基-1(2H)_異喹啉酮化合物 該反應式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化鉀(99 · 6mg，150mo 1%)，70%質量分數的水相的叔丁基過氧化 氫（205mg，1.6mmol)，再加入甲苯(364.4mg，4mmol)，甲苯既當反應物又作溶劑，150°C下反 應0.5小時后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加熱即可淬滅反應。無需萃取， 直接濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式 la結構式所示化合物48.Omg，產率51 % ; 化合物結構分析鑒定數據同上。
[0011]實施例3、制備式la所示的2-芐基-1(2H)_異喹啉酮化合物 該反應式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化亞銅(7 · 6mg，1 Omo 1%)，70%質量分數的水相的叔丁基過氧化 氫（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(364.4mg，4mmol)，甲苯既當反應物又作溶劑，90°C下反應 36小時后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加熱即可淬滅反應。無需萃取，直接 濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結 構式所示化合物73.3mg，產率78 % ; 化合物結構分析鑒定數據同上。
[0012] 實施例4、制備式la所示的2-芐基-1(2H)_異喹啉酮化合物 該反應式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入N-碘代丁二酰亞胺（18mg，20mo 1%)，5.0M-6.0M濃度的有機相的 叔丁基過氧化氫(288mg，1 · 4mmol)，再加入甲苯(255 · lmg，2 · 8mmol)，甲苯既當反應物又作 溶劑，60°C下反應72小時后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加熱即可淬滅反 應。無需萃取，直接濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8) 淋洗。分離得式la結構式所不化合物57.6mg，產率61 % ; 化合物結構分析鑒定數據同上。
[0013] 實施例5、制備式la所示的2-芐基-1(2H)_異喹啉酮化合物 該反應式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入四丁基碘化銨(74mg，50mo 1%)，70%質量分數的水相的叔丁基過 氧化氫（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(182.2mg，2mmol)，甲苯既當反應物又作溶劑，90°C下 反應48小時后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加熱即可淬滅反應。無需萃取， 直接濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式 la結構式所示化合物67.5mg，產率72 % ; 化合物結構分析鑒定數據同上。
[0014] 實施例6、制備式la所示的2-芐基-1(2H)_異喹啉酮化合物 該反應式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入四丁基碘化銨（74mg，50mo 1%)，5 · 0M-6 · 0M濃度的有機相的叔丁 基過氧化氫（252mg，1 · 2mmol)，再加入甲苯（109 · 3mg，1 · 2mmol)，最后加入氯苯lmL，用氯苯 作為此反應的溶劑，ll〇°C下反應24小時后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加 熱即可淬滅反應。無需萃取，直接濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混 合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結構式所示化合物46.9mg，產率50% ; 化合物結構分析鑒定數據同上。
[0015]實施例7、制備式la所示的2-芐基-1 (2H)-異喹啉酮化合物 該反應式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51.6mg，0.4mm