一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呋喃烯唑藥物主要用于敏感菌所致的細菌性痢疾，腸炎、霍亂，也可以用于傷寒、 副傷寒、賈第鞭毛蟲病、滴蟲病等。與制酸劑等藥物合用可治療幽門螺桿菌所致的胃竇炎。 一般不宜用于潰瘍病或支氣管哮喘患者?？诜酒菲陂g飲酒，則可引起雙硫侖樣反應(yīng)，表現(xiàn) 為皮膚潮紅、瘙癢、發(fā)熱、頭痛、惡心、腹痛、心動過速、血壓升高、胸悶、煩躁等，故服藥期間 和停藥后5天內(nèi)，禁止飲酒。葡葡糖-6-磷酸脫氫酶(G-6TO)缺乏者可致溶血性貧血。與三環(huán) 類抗抑郁藥合用可引起急性中毒性精神病，應(yīng)予避免。本品可增強左旋多巴的作用。擬交感 胺、富含酪胺食物、食欲抑制藥、單胺氧化酶抑制劑等可增強本品作用。一日劑量超過〇.4g 或總量超過3g時，可引起精神障礙及多發(fā)性神經(jīng)炎。本品無特異拮抗藥，過量時應(yīng)給予對癥 處理及支持治療，包括催吐、洗胃、大量飲水及補液等。本品為硝基呋喃類抗菌藥。對革蘭陽 性及陰性菌均有一定抗菌作用，包括沙門菌屬、志賀菌屬、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌 屬、金葡菌、糞腸球菌、化膿性鏈球菌、霍亂弧菌、彎曲菌屬、擬桿菌屬等，在一定濃度下對毛 滴蟲、賈第鞭毛蟲也有活性。其作用機制為干擾細菌氧化還原酶從而阻斷細菌的正常代謝。 本品口服僅吸收5 %，成人頓服lg，血藥濃度為1.7~3.3mg/L，但在腸道內(nèi)保持較高的藥物 濃度。部分吸收藥物隨尿排出。2-呋喃丙烯腈作為呋喃烯唑藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對 于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-呋喃溴甲醇溶液(2) 2.3mo 1，氰基乙酸溶液（3)2.5-2.9mol，硝基苯300ml，硝基甲烷500ml，乙二胺230ml，控制 攪拌速度130-170rpm，升高溶液溫度至70-75°C，回流反應(yīng)5-8h，降低溫度至50-55°C， 繼續(xù)反應(yīng)90-130min，降低溫度至5-9°C，靜置10-15h，溶液分層，取出油層，鹽溶液洗滌， 環(huán)己酮洗滌，對二甲苯洗滌，減壓蒸餾，收集l〇〇-l〇6°C的餾分，在乙酸丁酯中重結(jié)晶，得晶 體2-呋喃丙烯腈(1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的2-呋喃溴甲醇溶液質(zhì)量分數(shù)為55-60%，步驟（i)所述的氰 基乙酸溶液質(zhì)量分數(shù)為70-75%，步驟（i)所述的硝基苯質(zhì)量分數(shù)為30-35%，步驟（i)所 述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為40-45%，步驟（i)所述的乙二胺質(zhì)量分數(shù)為20-25%，步驟（i) 所述的鹽溶液為碘化銨、溴化鉀中的任意一種，步驟（i)所述的環(huán)己酮質(zhì)量分數(shù)為65 - 70%，步驟（i)所述的對二甲苯質(zhì)量分數(shù)為75-80%，步驟（i)所述的減壓蒸餾所處壓力為 1.7-1.9kPa，步驟(i)所述的乙酸丁酯質(zhì)量分數(shù)為92-97%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] -種咲喃稀唑藥物中間體2-咲喃丙稀腈的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為55%2_呋喃溴 甲醇溶液（2) 2.3mol，質(zhì)量分數(shù)為70 %氰基乙酸溶液（3) 2.5mo 1，質(zhì)量分數(shù)為30 %硝基苯 300ml，質(zhì)量分數(shù)為40%硝基甲烷500ml，質(zhì)量分數(shù)為20%乙二胺230ml，控制攪拌速度 130rpm，升高溶液溫度至70°C，回流反應(yīng)5h，降低溫度至50°C，繼續(xù)反應(yīng)90min，降低溫度至5 °C，靜置10h，溶液分層，取出油層，碘化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為65%環(huán)己酮洗滌，質(zhì)量分數(shù) 為75%對二甲苯洗滌，1.7kPa減壓蒸餾，收集100-106°C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為92%乙酸丁 酯中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯腈224.43g，收率82%。
[0013] 實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為57%2_呋喃溴 甲醇溶液（2) 2.3mol，質(zhì)量分數(shù)為72 %氰基乙酸溶液(3) 2.7mo 1，質(zhì)量分數(shù)為32 %硝基苯 300ml，質(zhì)量分數(shù)為42%硝基甲烷500ml，質(zhì)量分數(shù)為23%乙二胺230ml，控制攪拌速度 150rpm，升高溶液溫度至72°C，回流反應(yīng)7h，降低溫度至53°C，繼續(xù)反應(yīng)1 lOmin，降低溫度至 7°C，靜置12h，溶液分層，取出油層，溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為67 %環(huán)己酮洗滌，質(zhì)量分 數(shù)為78%對二甲苯洗滌，1.81^&減壓蒸餾，收集100--106°〇的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為94%乙酸 丁酯中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯腈235.38g，收率86 %。
[0015] 實例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為60%2_呋喃溴 甲醇溶液（2) 2.3mol，質(zhì)量分數(shù)為75 %氰基乙酸溶液（3) 2.9mo 1，質(zhì)量分數(shù)為35 %硝基苯 300ml，質(zhì)量分數(shù)為45%硝基甲烷500ml，質(zhì)量分數(shù)為25%乙二胺230ml，控制攪拌速度 170rpm，升高溶液溫度至75°C，回流反應(yīng)8h，降低溫度至55°C，繼續(xù)反應(yīng)130min，降低溫度至 9°C，靜置15h，溶液分層，取出油層，碘化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為70 %環(huán)己酮洗滌，質(zhì)量分 數(shù)為80 %對二甲苯洗滌，1.9kPa減壓蒸餾，收集100-106°C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為97 %乙酸 丁酯中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯腈249.07g，收率91 %。
【主權(quán)項】
1. 一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-呋喃溴甲醇溶液(2)2.3mol， 氰基乙酸溶液(3)2.5-2.9mol，硝基苯300ml，硝基甲烷500ml，乙二胺230ml，控制攪拌速度 130-170rpm，升高溶液溫度至70-75°C，回流反應(yīng)5-8h，降低溫度至50-55°C，繼續(xù)反應(yīng) 90-130min，降低溫度至5-9°C，靜置10-15h，溶液分層，取出油層，鹽溶液洗滌，環(huán)己酮洗 滌，對二甲苯洗滌，減壓蒸餾，收集l〇〇-l〇6°C的餾分，在乙酸丁酯中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃 丙烯腈（1);其中，步驟(i)所述的2-呋喃溴甲醇溶液質(zhì)量分數(shù)為55-60%，步驟(i)所述的 氰基乙酸溶液質(zhì)量分數(shù)為70-75%，步驟（i)所述的硝基苯質(zhì)量分數(shù)為30-35%，步驟（i) 所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為40-45%，步驟（i)所述的乙二胺質(zhì)量分數(shù)為20-25%，步驟 (i)所述的鹽溶液為碘化銨、溴化鉀中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的環(huán)己酮質(zhì)量分數(shù)為65-70%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的對二甲苯質(zhì)量分數(shù)為75-80 %。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.7-1.9kPa。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的乙酸丁酯質(zhì)量分數(shù)為92-97%。
【專利摘要】一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-呋喃溴甲醇溶液2.3mol,氰基乙酸溶液2.5—2.9mol,硝基苯300ml,硝基甲烷500ml,乙二胺230ml,控制攪拌速度130—170rpm,升高溶液溫度至70--75℃，回流反應(yīng)5—8h,降低溫度至50--55℃，繼續(xù)反應(yīng)90—130min,降低溫度至5--9℃，靜置10—15h,溶液分層，取出油層，鹽溶液洗滌，環(huán)己酮洗滌，對二甲苯洗滌，減壓蒸餾，收集100--106℃的餾分，在乙酸丁酯中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯腈。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D307/54
【公開號】CN105503793
【申請?zhí)枴緾N201510976799
【發(fā)明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月23日