吖啶衍生物及其制備方法和作為抗血管生成藥物中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領域。更具體地說，本發(fā)明涉及一種吖啶衍生物及其制備方法和 作為抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 吖啶是一類受到廣泛關注的含氮有機雜環(huán)化在抗腫瘤、抗病毒、抗瘧疾、抗菌、生 物熒光探針和治療艾滋病等方面均表現(xiàn)出很強的生理活性。研究表明，血管生成抑制劑是 通過抑制促血管生成的生長因子、生長因子受體及下游信號通路等抑制新生血管生成，從 而抑制腫瘤的生長和轉移的發(fā)生。因此，吖啶的抗腫瘤活性可能與抑制血管生成有關。近年 來，生物斑馬魚(Danio rerio)已成為一個較為理想的血管生成模型，并用于抗血管生成藥 物的篩選。因此，本發(fā)明合成2-甲基-9-B丫啶(對甲氧苯基)-1，2,3_三唑，通過斑馬魚模型篩 選抗血管生成抑制劑，并對其抗腫瘤活性進行研究。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的一個目的是解決至少上述問題，并提供至少后面將說明的優(yōu)點。
[0004] 本發(fā)明還有一個目的是提供一種吖啶衍生物2-甲基-9-叮啶（對甲氧苯基)_1，2， 3-三唑，該化合物具有抗腫瘤活性的作用，具有發(fā)展成為治療腫瘤的良好應用前景。
[0005] 為了實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點，提供了一種吖啶衍生物，其特征在 于，
[0006] 1)該化合物的化學名稱為2-甲基-9-B丫啶(對甲氧苯基)-1，2，3-三唑；
[0007] 2)結構式為：
[0009] -種吖啶衍生物2-甲基-9-B 丫啶(對甲氧苯基)-1，2，3-三唑的制備方法，包括：
[0010] 步驟一、以鄰溴苯甲酸和對甲基苯胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，加入正戊醇 作為溶劑，經烏爾曼反應得到化合物N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸；
[0011] 步驟二、將N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸以三氯氧磷關環(huán)，制得2-甲基-9-氯吖啶；
[0012] 步驟三、取2-甲基-9-氯叮啶溶于DMF中，與疊氮化鈉進行親核取代反應后制得化 合物2-甲基-9-疊氮吖啶；
[0013] 步驟四、取對甲氧基苯乙炔溶于叔丁醇水溶液中，然后加入維生素C鈉、無水硫酸 銅以及2-甲基-9-疊氮吖啶進行反應，所得反應物抽濾，濾餅重結晶，即得到所述2-甲基-9- 吖啶(對甲氧苯基)-1，2，3-三唑。
[0014] 優(yōu)選地，所述的卩丫啶衍生物2-甲基-9-卩丫啶(對甲氧苯基)-1，2，3-三唑的制備方法 具體包括以下步驟：
[0015] 步驟A、將5.2重量份的鄰溴苯甲酸、3.6重量份的鄰甲基苯胺、7.5重量份的碳酸鉀 和0.3重量份的銅粉混合，再加入24.3重量份的異戊醇作為溶劑，在140°C下回流攪拌2h，反 應結束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600重量份水，在80°C下反應20min，趁熱過濾，洗滌 濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至pH等于2,此時析出大量淡綠色沉淀，抽濾，所得固體 用氯仿重結晶，得到化合物N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸；
[0016] 步驟B、將4.09重量份的N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸與11.84重量份的三氯氧磷 混合，于15min內油浴上加熱至85~90°C，當發(fā)生劇烈反應時，立即撤去熱浴，若反應過于猛 烈，用冷水冷卻燒瓶，待沸騰趨緩，油浴溫度升高至135~140°C，反應2h，反應結束后，剩余 物在冷卻后緩慢傾入充分攪拌的濃氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗 滌燒瓶，30min后不再有未溶解的固體物，分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取，合并氯仿 層，無水氯化鈣干燥過夜，過濾，蒸除溶劑，得到淡綠色固體2-甲基-9-氯吖啶；
[0017] 步驟C、將0.49重量份的2-甲基-9-氯吖啶溶于19重量份的DMF中，再加入0.13重量 份的疊氮化鈉和10重量份的水，在60°C條件下反應2h，靜置，有晶體析出，分離，得到得淡綠 色晶體即2-甲基-9-疊氮吖啶；
[0018] 步驟D、將0.12重量份的對甲氧基苯乙炔加入12.3重量份的叔丁醇和1重量份的水 混合，再加入0.04重量份的維生素 C鈉、0.02重量份的無水硫酸銅以及0.25重量份的2-甲 基-9-疊氮卩丫啶，60°C條件下反應lh，抽濾，水洗滌，用乙腈重結晶，得褐色塊狀晶體即為2-甲基-9-叮啶(對甲氧苯基)-1，2，3-三唑。
[0019] 本發(fā)明同時公開和保護了該吖啶衍生物在制備抗血管生成藥物中的用途。
[0020] 本發(fā)明至少包括以下有益效果：實驗證明，本發(fā)明所公開的新型吖啶衍生物通過 斑馬魚模型篩選抗血管生成抑制劑，表現(xiàn)出顯著的抗血管生成活性，可用于制備具有選擇 性抗血管生成藥物。
[0021] 本發(fā)明的其它優(yōu)點、目標和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對本 發(fā)明的研究和實踐而為本領域的技術人員所理解。
【附圖說明】
[0022]圖1為本發(fā)明吖啶衍生物處理斑馬魚胚胎的腸下靜脈血管(SIVs)生長情況圖；
[0023] 圖2為空白對照組的斑馬魚胚胎的腸下靜脈血管(SIVs)生長情況圖。
【具體實施方式】
[0024] 下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書 文字能夠據(jù)以實施。
[0025]需要說明的是，下述實施方案中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法，所 述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0026]本發(fā)明提供一種吖啶衍生物，其特征在于，
[0027] 1)該化合物的化學名稱為2-甲基-9-卩丫啶(對甲氧苯基)-1，2，3-三唑；
[0028] 2)結構式為：
[0030] 相對分子量:366 · 42;
[0031] 3)理化性質：褐色針狀晶體，產率45 % ;m· p · 205-207°C ;FAB-MS m/z : 394([M+H] + );1H NMR(400MHz，CDC13)S8.37((1, J = 8.2Hz，lH，ArH)，8.28(d，J = 8.3Hz，lH，ArH) ,8.20 (s，1H，三唑環(huán)上CH)，7.99((1, J = 8.7Hz，2H，ArH)，7.85(t，J = 7.2Hz，lH，ArH)，7.72((1, J = 8.5Hz,lH,ArH),7.64-7.51(m,2H,ArH),7.31(s,lH,ArH),7.08(d,J=8.6Hz,2H,ArH),3.92 (s，3H，-0CH3)，2.53(s，3H，-CH3);13C 匪R(DMS0-d6，100MHz)，Sl60.14，152.49，148.13, 147.93,138.98,134.45,130.93,128.80,128.27,127.37,122.76,122.47,122.39,120.45， 114.55,55.42,22.20 ;IR(KBr)v :2835-3074(吡啶類 C 一H，N-H)，1303-1614(-C = N,三唑環(huán) 的伸縮振動)cnf1
[0032] 該吖啶衍生物2-甲基-9-吖啶(對甲氧苯基)-1，2，3-三唑的制備方法，包括：
[0033] 步驟一、以鄰溴苯甲酸和對甲基苯胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，加入正戊醇 作為溶劑，經烏爾曼反應得到化合物N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸；
[0034]步驟二、將N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸以三氯氧磷關環(huán)，制得2-甲基-9-氯吖啶； [0035]步驟三、取2-甲基-9-氯吖啶溶于DMF中，與疊氮化鈉進行親核取代反應后制得化 合物2-甲基-9-疊氮吖啶；
[0036]步驟四、取對甲氧基苯乙炔溶于叔丁醇水溶液中，然后加入維生素 C鈉、無水硫酸 銅以及2-甲基-9-疊氮吖啶進行反應，所得反應物抽濾，濾餅重結晶，即得到所述2-甲基-9-吖啶(對甲氧苯基)-1，2，3-三唑。
[0037] 實施例1
[0038] 所述的吖啶衍生物7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲具體制備方法 包括以下步驟：
[0039] 步驟A、將5.2重量份的鄰溴苯甲酸、3.6重量份的鄰甲基苯胺、7.5重量份的碳酸鉀 和0.3重量份的銅粉混合，再加入24.3重量份的異戊醇作為溶劑，在140°C下回流攪拌2h，反 應結束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600重量份水，在80°C下反應20min，趁熱過濾，洗滌 濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至pH等于2,此時析出大量淡綠色沉淀，抽濾，所得固體 用氯仿重結晶，得到化合物N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸；
[0040] 步驟B、將4.09重量份的N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸與11.84重量份的三氯氧磷 混合，于15min內油浴上加熱至85~90°C，當發(fā)生劇烈反應時，立即撤去熱浴，若反應過于猛 烈，用冷水冷卻燒瓶，待沸騰趨緩，油浴溫度升高至135~140°C，反應2h，反應結束后，剩余 物在冷卻后緩慢傾入充分攪拌的濃氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗 滌燒瓶，30min后不再有未溶解的固體物，分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取，合并氯仿 層，無水氯化鈣干燥過夜，過濾，蒸除溶劑，得到淡綠色固體2-甲基-9-氯吖啶；
[0041] 步驟C、將0.49重量份的2-甲