一種合成異丙烯基硼酸酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成異丙烯基硼酸酯的方法，屬于藥物中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 異丙烯基官能團(tuán)在有機(jī)合成和藥物合成中都非常普遍，常用的增加異丙烯基到芳 環(huán)上的方法就是通過(guò)異丙烯基硼化合物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，例如：異丙烯基硼酸頻哪醇酯可 以用來(lái)合成治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的嘧啶酮酰胺類磷酸二酯酶2抑制劑（參考： W02015096651A1)〇
[0003] 異丙烯基硼酸酯的合成目前主要采用：2-溴丙烯制備成格氏試劑，與硼酸三甲酯 反應(yīng)，生成相應(yīng)的異丙烯基硼酸，隨后再與頻哪醇反應(yīng)后得到(參考：J. Am. Chem. Soc.， 2006，128，16384)。該合成方法中，格氏試劑濃度超過(guò)1M時(shí)會(huì)有析出，同時(shí)需要先得到異 丙烯基硼酸，該硼酸穩(wěn)定性差，容易聚合，同時(shí)自身脫水蒸餾過(guò)程中變壞。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服上述缺陷，本發(fā)明公開了一種合成異丙烯基硼酸酯的方法。以丙酮為原 料，與水合肼反應(yīng)生成腙，接著在NXS和有機(jī)堿存在下生成異丙烯基鹵，隨后與金屬鋰和雙 (二異丙胺）鹵化硼一鍋法反應(yīng)，接著加入二醇和阻聚劑回流反應(yīng)得到異丙烯基硼酸酯，收 率65-69%。
[0005] -種合成異丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步驟： 第一步:將丙酮、水合肼、無(wú)水硫酸鎂和甲醇混合后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完畢過(guò)濾，蒸干溶 劑，加入二氯甲烷和有機(jī)堿，控溫-10°C至0°C，滴加 NXS溶解在二氯甲烷中的溶液，檢測(cè)反應(yīng) 完全后，加入鹽酸水溶液淬滅后，分出有機(jī)層，加入環(huán)丁砜，常壓精餾后得到異丙烯基鹵，GC 含量99%以上，收率70-75%; 第二步:控溫-l〇°C至0°C，將異丙烯基鹵滴加至雙(二異丙胺）鹵化硼、金屬鋰和無(wú)水醚 溶劑中，隨后升溫到20°C至80°C反應(yīng);反應(yīng)結(jié)束，加入二醇和阻聚劑，回流反應(yīng);反應(yīng)結(jié)束， 加入環(huán)丁砜，減壓蒸餾得到異丙烯基硼酸酯，GC含量99%以上，長(zhǎng)時(shí)間保存需要額外加入產(chǎn) 品重量比0.2-1%的阻聚劑。
[0006] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，有機(jī)堿選自吡啶、DMAP、三乙胺、二異丙 基乙基胺或四甲基胍。
[0007] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，NXS選自NCS、NBS或NIS，對(duì)應(yīng)生成的異丙 烯基鹵分別為異丙烯氯、異丙烯溴或異丙烯碘。
[0008] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，丙酮、水合肼、無(wú)水硫酸鎂、有機(jī)堿與NXS 當(dāng)量比為 1:1-5:1-5:2-6:1-3。
[0009] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，無(wú)水醚溶劑選自四氫呋喃或2-甲基四氫 呋喃。
[0010] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，雙(二異丙胺)鹵化硼選自雙(二異丙胺） 氯化硼或雙(二異丙胺)溴化硼。
[0011] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，二醇選自頻哪醇或新戊二醇。
[0012] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，異丙稀鹵、雙(二異丙胺)鹵化硼、金屬鋰 與二醇當(dāng)量比為 1:1-1.3:2-2.5:1-1.5。
[0013] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，阻聚劑選自吩噻嗪或2，6-二叔丁基-4- 甲基苯酚。
[0014] 發(fā)明的有益效果 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1)合成路線簡(jiǎn)單合理，所用原料廉價(jià)易得，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
[0015] 2)在異丙基鹵與金屬鋰形成鋰試劑后立即就可以被鹵硼試劑捕獲，降低了鋰試劑 半衰期的影響，提高了收率;同時(shí)避免了采用鎂試劑制備異丙烯基格氏試劑濃度過(guò)大，格氏 試劑析出的問(wèn)題。
[0016] 3)生成的異丙烯基雙(二異丙胺)硼由于位阻大，穩(wěn)定性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于異丙烯基硼酸頻 哪醇酯，通過(guò)加入環(huán)丁砜等大極性高沸點(diǎn)溶劑，方便了放大的操作和減少了反應(yīng)后處理，進(jìn) 一步降低了中間產(chǎn)品的損失。
[0017] 4)中間體產(chǎn)品可以與不同的二醇反應(yīng)，加入阻聚劑后，將二異丙胺置換后，就可以 得到純品，操作非常方便。 具體實(shí)施方案
[0018] 實(shí)施例1 異丙烯基硼酸頻哪醇酯的合成：
第一步:將丙酮（58g, lmol)、75%水合肼(200g, 3mol)、無(wú)水硫酸鎂(360g, 3mol)和 650mL甲醇混合后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完畢，過(guò)濾，再用30mL甲醇洗滌固體，蒸干溶劑，加入 1200mL二氯甲烷和吡啶（312g，4mol)，控溫-10°C至0°C，滴加 NBS(356g，2mol)溶解在 550mL二氯甲烷中的溶液。GC檢測(cè)反應(yīng)完全后，加入加入10%鹽酸調(diào)PH=3-4，分出有機(jī)層，加 入50mL環(huán)丁砜，常壓精餾分出二氯甲烷后，接收46-50°C餾分，得到89.5g淺黃色液體異丙烯 基溴，GC :99.2%，收率 74%; 第二步：將異丙烯基溴（89.58,0.74111〇1)溶解在75011^四氫呋喃中，滴加入雙(二異丙 胺)氯化硼（183g，0.74mol)、金屬鋰（10.4g，1.5mol)和110mL四氫呋喃中，滴加過(guò)程控制 反應(yīng)溫度在-l〇°C至0°C。滴加完畢維持該溫度反應(yīng)1小時(shí)，隨后升至25°C繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。反 應(yīng)結(jié)束后，加入頻哪醇(98 8,0.83111〇1)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(4.58)和1201^四氫呋喃 后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束加入90mL環(huán)丁砜，減壓蒸餾得到無(wú)色透明液體異丙烯基硼酸頻 哪醇酯82. lg，收率66%，GC: 99.7%，長(zhǎng)期保存需加入2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.45g)。
[0019] 實(shí)施例2 異丙烯基硼酸新戊二醇酯的合成：
第一步:將丙酮（58g, lmol)、75%水合肼(200g, 3mol)、無(wú)水硫酸鎂(360g, 3mol)和 650mL甲醇混合后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完畢，過(guò)濾，再用30mL甲醇洗滌固體，蒸干溶劑，加入 1200mL二氯甲烷和三乙胺(506g，5mol)，控溫-10°C至0°C，滴加 NCS(334g，2.5mol)溶解在 420mL二氯甲烷中的溶液。GC檢測(cè)反應(yīng)完全后，加入加入10%鹽酸調(diào)PH=3-4，分出有機(jī)層，加 入20mL環(huán)丁砜，常壓精餾接收20-23°C餾分，得到54.3g無(wú)色液體異丙烯基氯，GC: 99.5%，收 率71%; 第二步:將異丙烯基氯(54.3g，0.7lmo 1)溶解在450mL2-甲基四氫呋喃中，滴加入雙(二 異丙胺)溴化硼(206g，0.71mol)、金屬鋰（10.4g，1.5mol)和200mL2-甲基四氫呋喃中，滴 加過(guò)程控制反應(yīng)溫度在-l〇°C至0°C。滴加完畢維持該溫度反應(yīng)2小時(shí)，隨后升至40°C繼續(xù)反 應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入新戊二醇(78g，0.75mo 1)、吩噻嗪(8.5g)和110mL2-甲基四氫呋 喃后，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束加入80mL環(huán)丁砜，減壓蒸餾得到無(wú)色透明液體異丙烯基硼酸 頻哪醇酯67.8g，收率62%，GC:99.4%，長(zhǎng)期保存需加入吩噻嗪(0.67g)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成異丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步驟： 第一步：將丙酮、水合肼、無(wú)水硫酸鎂和甲醇混合后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完畢過(guò)濾，蒸干溶 劑，加入二氯甲烷和有機(jī)堿，控溫-10°c至0°C，滴加 NXS溶解在二氯甲烷中的溶液，檢測(cè)反應(yīng) 完全后，加入鹽酸水溶液淬滅，分出有機(jī)層，加入環(huán)丁砜，常壓精餾后得到異丙烯基鹵，GO# 量99%以上，收率70-75%; 第二步:控溫-l〇°C至0°C，將異丙烯基鹵滴加至雙(二異丙胺）鹵化硼、金屬鋰和無(wú)水醚 溶劑中，隨后升溫到20°C至80°C反應(yīng);反應(yīng)結(jié)束，加入二醇和阻聚劑，回流反應(yīng);反應(yīng)結(jié)束， 加入環(huán)丁砜，減壓蒸餾得到異丙烯基硼酸酯，GC含量99%以上，長(zhǎng)時(shí)間保存需要額外加入產(chǎn) 品重量比0.2-1%的阻聚劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成異丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中，有機(jī) 堿選自吡啶、DMAP、三乙胺、二異丙基乙基胺或四甲基胍。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成異丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中，NXS選 自NC、NBS或NIS，對(duì)應(yīng)生成的異丙烯基鹵分別為異丙烯氯、異丙烯溴或異丙烯碘。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成異丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中，丙酮、 水合肼、無(wú)水硫酸鎂、有機(jī)堿與NXS當(dāng)量比為1:1-5:1-5:2-6:1-3。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成異丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，無(wú)水 醚溶劑選自四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成異丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，雙(二 異丙胺)鹵化硼選自雙(二異丙胺)氯化硼或雙(二異丙胺)溴化硼。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成異丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，二醇 選自頻哪醇或新戊二醇。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成異丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，異丙 烯鹵、雙(二異丙胺）鹵化硼、金屬鋰與二醇當(dāng)量比為1:1-1.3:2-2.5:1-1.5。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成異丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，阻聚 劑選自吩噻嗪或2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成異丙烯基硼酸酯的方法。以丙酮為原料，與水合肼反應(yīng)生成腙，接著在NXS和有機(jī)堿存在下生成異丙烯基鹵，隨后與金屬鋰和雙(二異丙胺)鹵化硼一鍋法反應(yīng)，接著加入二醇和阻聚劑回流反應(yīng)得到異丙烯基硼酸酯，收率65-69%。該方法操作簡(jiǎn)單，純化方便，收率高，無(wú)需超低溫反應(yīng)，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07F5/02
【公開號(hào)】CN105503923
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610011092
【發(fā)明人】冷延國(guó), 劉金洲, 馮學(xué)民
【申請(qǐng)人】滄州普瑞東方科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2016年1月10日