二苯氧基烷基胺衍生物和芳氧基烷基胺衍生物、藥物組合物、所述藥物組合物用于治療 ...的制作方法
【專利說明】二苯氧基烷基胺衍生物和芳氧基烷基胺衍生物、藥物組合物、 所述藥物組合物用于治療、預防或抑制慢性肺炎性疾病的用 途和用于治療或預防所述疾病的方法
[0001] 應用領域
[0002] 本發(fā)明設及在結構上類似于美西律、具有重要的生物學活性的二苯氧基烷基胺衍 生物和芳氧基烷基胺衍生物。與美西律原型相比，所述類似物顯示對呼吸道平滑肌的較高 放松效力和在肺組織中的顯著消炎作用。重要的是，本發(fā)明的衍生物不存在所述原型W及 與所述原型屬于同一治療劑類別的其他藥物中所存在的不理想的副作用。
[0003] 上述衍生物在結構上類似于美西律，是本發(fā)明的藥物組合物的一部分，W游離堿 或其藥學上可接受的鹽的形式使用，優(yōu)選鹽酸鹽。
[0004] 本發(fā)明還涵蓋使用所述藥物組合物作為用于治療和/或預防諸如哮喘和慢性阻塞 性肺病(C0PD)之類的炎性肺病的藥物。
[0005] 最后，本發(fā)明提供一種治療、預防或抑制諸如哮喘和C0PD之類的炎性肺病的方法， 所述方法包括通過任何施用途徑施用藥理學有效量的所述藥物組合物。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] W商標名Mexi川底'注冊的美西律，即W下式（I)中所表示的2-(2-氨基丙氧基）-1,3-二甲基苯，是臨床上通過口腔用于控制屯、臟屯、律不齊(Campbell ,1987)和緩解不同起 因的疼痛，包括神經性疼痛(Jarvi S等，1998)和難W治療的頭痛(Marmura等，2008)的局部 麻醉劑利多卡因的對應物。
[000引
[0009] 專利US 3,659,019和US 3,954,872描述了美西律的結構和用途。使用美西律來控 制屯、律不齊的藥物制劑可見于專利US 4,031，244中。
[0010] 美西律通過由阻斷快速鋼通道所致的對自主神經系統(tǒng)的低干擾來抑制作用電勢 在普肯基耶網絡中傳播而起作用(Monk等人，1990)。同樣，在口服的情況下，美西律能夠在 哮喘患者中誘導氣道放松，表明在哮喘的藥理學控制中作為治療性用途的潛力(Groeben 等，1996)。然而，運種應用遭遇了由美西律恰好為鋼通道抑制劑運一作用造成的重要限制， 運就固有地與諸如屯、血管毒性W及胃腸和中樞性病癥之類的嚴重副作用相關(Campbell, 1987)。
[0011] 肺在氣體交換中起著重要作用并且與外部環(huán)境直接連通。因此，呼吸系統(tǒng)的過敏 性、傳染性和職業(yè)性病癥是影響人類的最頻繁的和致殘性疾病(Saraiva等，2011)。哮喘的 特征在于非特異性支氣管高反應性和顯著嗜酸性炎性肺浸潤。呼吸急促、喘息和咳嗽反復 發(fā)作是運種疾病的主要癥狀，運如果不加 W治療就會導致死亡化emanske等，2010;Mannam 等，2010)。最近的數據表明世界上的哮喘患者數目正在增加。在己西，所述疾病影響著所有 年齡段的人并且每天殺死六人(Bri曲tling等，2012)。慢性阻塞性肺病(COPD)包括一般同 時受肺氣腫和慢性支氣管炎影響的那些患者。肺氣腫會破壞肺泡囊壁，從而大幅減少可用 于氣體交換的表面積。支氣管炎造成肺氣道收縮，并且用過大產量的粘液阻斷氣道(Brody, 2012) dCOPD是全世界最大的殺手之一，并且在發(fā)達國家和發(fā)展中國家都難W診斷(Dance, 2012)。
[0012] 因此，非常需要開發(fā)在治療、預防或抑制肺炎性病癥方面起作用而不存在技術現 狀指出的缺點的物質。 發(fā)明概要
[0013] 本發(fā)明在其最一般的方面設及具有消炎和支氣管擴張藥性質的在結構上類似于 美西律的衍生物，即，二苯氧基烷基胺和芳氧基烷基胺。由于其對鋼通道的較低活性之故， 指出新的二苯氧基烷基胺衍生物和芳氧基烷基胺衍生物不存在同一治療劑類別中的其他 藥物中所存在的副作用。更具體來說，本發(fā)明設及在美西律分子中進行結構修飾，從而產生 含有結構上前所未有的模式和對鋼通道的低活性的新衍生物。令人感興趣的是，運些類似 物能夠抑制呼吸道平滑肌收縮，除此W外還阻斷由不同的刺激，包括過敏原和香煙煙霧觸 發(fā)的肺炎性反應。
[0014] 本發(fā)明的一個目標是提供一種藥物組合物，其含有來源于二苯氧基烷基胺和芳氧 基烷基胺類別的至少一種衍生物作為活性成分，或兩者的組合。
[0015] 本發(fā)明的另一個目標是使用所述藥物組合物作為用于治療和/或預防諸如哮喘和 慢性阻塞性肺病(C0PD)之類的炎性肺病的藥物。
[0016] 本發(fā)明的另一個目標設及一種治療、預防或抑制特應性疾病的方法，所述疾病包 括哮喘、C0PD、鼻炎、過敏性等麻疹、諸如非特應性哮喘之類的與嗜酸性細胞增多癥相關的 慢性肺炎和諸如結腸炎之類的慢性腸炎，所述方法包括施用藥理學有效量的至少一種運些 化合物。具體來說，本發(fā)明提供一種治療、預防或抑制諸如哮喘和C0PD之類的炎性肺病的方 法，所述方法包括通過任何施用途徑施用藥理學有效量的所述藥物組合物。
[0017] 在本發(fā)明中，二苯氧基烷基胺和芳氧基烷基胺類的所有衍生物都W游離堿或其藥 學上可接受的鹽的形式存在，優(yōu)選鹽酸鹽。
[001引圖表描述
[0019] 表1:美西律與來自于二苯氧基烷基胺和芳氧基烷基胺類的類似物在膜片錯系統(tǒng) 中所評估的GH3細胞中證明了相當的鋼電流抑制效果。
[0020] 表2:經美西律、代表芳氧基烷基胺類的JME-173或JME-207預處理的大鼠氣管環(huán)上 對由碳酷膽堿(10μ^O誘導的收縮反應的抑制的效力值(IC50)和最大效果（E MAX )。數據表 示4至7個氣管環(huán)的平均值±SEM。
[0021 ]表3:美西律、二苯氧基烷基胺和芳氧基烷基胺類的JME-207、JME-173和JME-209相 對于阻斷過敏性肥大細胞脫粒的抑制效力（IC50)和最大效果(EMAX)的值相當。
[0022] 圖1:用碳酷膽堿預先收縮的氣管中的化合物芳氧基烷基胺JME-173和JME-207的 放松效果與美西律的放松效果的比較。
[0023] 圖2:芳氧基烷基胺JME-173(A部分)和沙美特羅(B部分)在氣管環(huán)的過敏性收縮中 的抗疫李效果。
[0024]圖3:二苯氧基烷基胺和芳氧基烷基胺類化合物JME-173、JME-207、JME-209、JME-141和美西律表現出的肥大細胞穩(wěn)定效果。
[002引凰在經受乙酷甲膽堿攻擊的小鼠中評估的二苯氧基烷基胺J Μ E - 2 0 9 (3 0和 lOOmg/kg，口服)或載體(0.9%NaCl)的抗疫李效果。
[0026] 圖5:在經受乙酷甲膽堿攻擊的小鼠中評估的芳氧基烷基胺JME-207(30和lOOmg/ kg，口服)或載體(0.9%NaCl)的抗疫李效果。
[0027] 圖6:用于在小鼠中評估測試化合物在實驗哮喘模型中的活性的致敏、抗原攻擊和 治療方案。
[002引圖7:芳氧基烷基胺JME-141、JME-173、JME-188或JME-207的霧化在用卵白蛋白致 敏和攻擊的小鼠中對氣道高反應性的效果。
[0029] 圖8:在用卵白蛋白致敏和攻擊的小鼠的支氣管肺泡灌洗液中評估的芳氧基烷基 胺廁6-141、廁6-173、廁6-188或廁6-207的霧化對白細胞浸潤的效果。
[0030] 圖9:芳氧基烷基胺廁5-141、廁5-173、廁5-188或廁5-207的霧化在用卵白蛋白致 敏和攻擊的小鼠的肺組織中對細胞因子產生的效果。
[0031] 圖10:芳氧基烷基胺JME-173的霧化(0.5%至2%)在用卵白蛋白致敏和攻擊的小 鼠中對氣道高反應性的效果。
[0032] 圖11:芳氧基烷基胺JME-173的霧化在用卵白蛋白致敏和攻擊的小鼠中對氣道中 的粘液產生的效果。
[0033] 圖12:芳氧基烷基胺JME-173的霧化在用卵白蛋白致敏和攻擊的小鼠中對上皮下 纖維化氣道反應的效果。
[0034] ai3：用二苯氧基烷基胺JME-209口服治療對在小鼠中用LPS刺激后在支氣管肺泡 灌洗液中觀察到的白細胞、單核細胞、嗜酸性細胞和嗜中性白細胞的總計數增加的效果。
[0035] S14：用二苯氧基烷基胺JME-209口服治療對在小鼠中用LPS刺激后觀察到的肺高 反應性的效果。
[0036] 圖15:用二苯氧基烷基胺JME-209或地塞米松口服治療對暴露于香煙煙霧的小鼠 的支氣管肺泡灌洗液中的白細胞總計數增加的效果。
[0037] 圖16:用二苯氧基烷基胺JME-209或地塞米松口服治療對暴露于香煙煙霧的小鼠 的支氣管肺泡灌洗液中的單核細胞、嗜中性白細胞和嗜酸性細胞的總計數的增加的效果。 [00 3引發(fā)明詳述
[0039] 諸位發(fā)明人已經觀察到，在美西律分子中進行合適的結構修飾的結果是獲得具有 消炎和支氣管擴張劑性質的類似物。一個重要方面是與所述原型不同，所述衍生物對鋼通 道具有低活性，如在GH3細胞中使用"膜片錯"技術進行的電生理學測定中所見。基于運些數 據，本發(fā)明提出了一種新的治療方法用于治療諸如哮喘和C0PD之類的與氣道阻塞和炎癥有 關的疾病，所述方法是通過局部或全身施用不存在局部麻醉活性和抗屯、律不齊活性的二苯 氧基烷基胺衍生物和芳氧基烷基胺衍生物，諸如本發(fā)明所公開的二苯氧基烷基胺衍生物和 芳氧基烷基胺衍生物。
[0040] 本發(fā)明的二苯氧基烷基胺衍生物和芳氧基烷基胺衍生物的特征在于所述化合物 或其由有機或無機酸形成的鹽之一由W下式(II)和式(III)表示：
[0041]
[0042] 其中
[0043] 取代基31、1?2、1?、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9和1?12的特征可^在于形成雜環(huán)狀環(huán)的非環(huán) 狀或環(huán)狀體系中的一個(或多個化、邸3、0山〔。3、醇鹽、面素、直鏈或支鏈和/或環(huán)狀烷基、苯 甲基、苯基、締控或烘控、徑基、徑烷基、硫代烷基或氧官能團。包括供電子基團和除電子基 團，如乙酷胺和硝基；
[0044] 取代基R10和R11可W由形成雜環(huán)狀環(huán)的非環(huán)狀或環(huán)狀體系中的H、CH3、直鏈或支 鏈和/或環(huán)狀烷基、苯甲基、苯基、締控或烘控或氧官能團表示。
[0045] V'可W由1至4個碳原子形成為間隔基；
[0046]
[0047] 其中；
[0048] 取代基R1和R2的特征可W在于形成雜環(huán)狀環(huán)的非環(huán)狀或環(huán)狀體系中的一個(或多 個化、CH3、直鏈或支鏈和/或環(huán)狀烷基、苯甲基、苯基、締控或烘控或氧官能團；
[0049] 取代基R3的特征在于C冊、直鏈或支鏈和/或環(huán)狀烷基、苯甲基、苯基、締控或烘控；
[0化0] R4、R5、R6、R7和R8可W由H、CH3、0H、直鏈或支鏈和/或環(huán)狀烷基、苯甲基、苯基、締 控或烘控、酸、硫酸、面素、胺和烷基胺表示。包括供電子基團和除電子基團。供電子基團和 除電子基團定義于優(yōu)選實施方案的描述中。
[005。 V可W由語4個碳原子形成為間隔基；
[0052] 優(yōu)選實施方案的描述
[0053] 本文中所示的實施例僅意在示例，而不限制本發(fā)明的范圍。
[0054] 如本文中所使用，術語烷基意指至多八(8)個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈的燒 基。本發(fā)明中所使用的烷基的實例是甲基、乙基、丙基、下基。"烷基酸"，即，烷氧基在本文中 可W解釋為烷基，例如甲氧基、乙氧基。
[0055] 如本文中所使用，術語締控意指至多八(8)個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈的締控 基團。本發(fā)明中所使用的締控基團的實例是甲締、乙締、丙締。
[0056] 如本文中所使用，術語環(huán)狀烷基意指環(huán)燒控、締控或含有雜原子，例如氧或硫。
[0化7] 如本文中所使用，。室溫"包括20°C至35°C的范圍；
[0058] 如本文中所使用，術語除電子基團包括硝基、氯基、疊氮基、幾基、簇基、脈基、面素 基團；
[0059] 如本文中所使用，術語供電子基團包括甲氧基、乙氧基、徑基、烷基胺基、胺基。
[0060] 式II或式ΙΠ 化合物的鹽包括酸鹽，諸如HC1和皿r。優(yōu)選的鹽是藥學上可接受的那 些。式II或式ΠΙ化合物的鹽對應于藥學上可接受的鹽，包括酸鹽，諸如HC巧日皿r。
[0061 ]本發(fā)明的優(yōu)選化合物由W下結構定義一一表1，尤其是：
[0062] 表1
[0063]
[0064]
[00 化]
[0066]
[0067] 根據本發(fā)明，涵蓋在結構上類似于美西律的化合物的合成的實施例將顯示如下。
[0068] 本文中所示的實施例僅意在示例，而不限制本發(fā)明的范圍。
[0069] 實施例1 -結構式II的二苯氧基烷基胺衍生物的合成
[0070] 將起始物質經取代的苯基苯酪(29.38mmol)與碳酸鋼（1至5當量)和催化量的艦化 鐘一起溶解于丙酬中。在預先回流后，在0.5至2小時內加入氯丙酬溶液（1至3當量），保持在 回流下2至5小時。將介質蒸發(fā)至干燥，跟著加入水(30mL)并且用乙酸乙醋萃取。干燥