具有水溶性和抗癌活性的1,4-二羥基蒽醌雙芐基季銨鹽的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于季銨鹽類抗癌藥物的制備領(lǐng)域，具體涉及一種具有水溶性和抗癌活性 的1，4-二羥基蒽醌雙芐基季銨鹽及其制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 季銨鹽類抗癌藥物具有靶向癌細(xì)胞線粒體的功能，因?yàn)榘┘?xì)胞的線粒體膜電位普 遍高于正常細(xì)胞，所以帶正電荷的季銨鹽類抗癌藥物容易富集于癌細(xì)胞的線粒體基質(zhì)。線 粒體是執(zhí)行凋亡程序的主要細(xì)胞器，但線粒體的內(nèi)膜脂溶性較強(qiáng)，水溶性強(qiáng)的藥物通常難 以穿過線粒體內(nèi)膜發(fā)揮誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡功能。藥物分子因?yàn)樵鰪?qiáng)了水溶性而失去抗癌活性 的例子比比皆是。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有水溶性和抗癌活性的1，4_二羥基蒽醌雙芐基季 銨鹽及其制備方法。本發(fā)明在含有長(zhǎng)碳鏈季銨鹽的分子中再引入一個(gè)具有很強(qiáng)水溶性的短 碳鏈季銨鹽，得到雙季銨鹽。其中短碳鏈季銨鹽發(fā)揮親水功能，長(zhǎng)碳鏈季銨鹽發(fā)揮攜帶蒽醌 穿過線粒體內(nèi)膜的功能，使得該雙季銨鹽在保持水溶性的同時(shí)，能夠順利穿越癌細(xì)胞線粒 體內(nèi)膜進(jìn)入基質(zhì)，從而保持較好的抑制癌細(xì)胞活性的能力。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種具有水溶性和抗癌活性的1，4-二羥基蒽醌雙芐基季銨鹽，其分子結(jié)構(gòu)式為：
[0005] -種制備如上所述具有水溶性和抗癌活性的1，4_二羥基蒽醌雙芐基季銨鹽的方 法：先制得蒽醌二芐溴：
，再制得蒽醌芐溴季銨 鹽：
，最后制得1，4-二羥基蒽醌雙芐基季銨 鹽：
[0006] 所述具有水溶性和抗癌活性的1，4_二羥基蒽醌雙芐基季銨鹽的制備方法，具體步 驟為： 1) 蒽醌二芐溴的合成:先將1，4-二羥基蒽醌和對(duì)二芐溴反應(yīng)制得蒽醌二芐溴； 2) 蒽醌芐溴季銨鹽的合成:將蒽醌二芐溴與甲基二正辛基叔胺反應(yīng)制得蒽醌芐溴季銨 鹽； 3) 羥基蒽醌雙季銨鹽的合成:將蒽醌芐溴季銨鹽與三乙醇胺反應(yīng)制得1，4_二羥基蒽醌 雙季銨鹽。
[0007] 更具體的，該制備方法的具體步驟為： 1) 將對(duì)二芐溴置于三口瓶中，加入丙酮，使其溶解;將1，4_二羥基蒽醌和K2C03在錐形 瓶中振搖并水浴加熱溶解，溶解后轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗，將恒壓滴液漏斗內(nèi)液體緩慢滴入三 口瓶，回流反應(yīng)24 h后得黃色澄清液體，倒入水中室溫?cái)嚢? h，抽濾得橙紅色固體;固體用 CH2C12溶解后進(jìn)行硅膠柱層析純化，得蒽醌二芐溴； 2) 將蒽醌二芐溴用CHC13溶解，控制反應(yīng)溫度40 °C，加入與蒽醌二芐溴等摩爾量的甲 基二正辛基叔胺，反應(yīng)2 h后得黃色液體;將液體旋干后用硅膠柱層析進(jìn)行梯度洗脫，制得 蒽醌芐溴季銨鹽;梯度洗脫的洗脫劑CH2C1 2: CH3CH2OH從40:1-25:1 (v/v)梯度變化； 3) 在三口瓶中將蒽醌芐溴季銨鹽溶于氯仿，將三乙醇胺溶于氯仿后裝入恒壓滴液漏 斗，緩慢將三乙醇胺溶液滴入三口瓶中，回流下攪拌反應(yīng)6 h;反應(yīng)結(jié)束后旋蒸除去溶劑，固 體用硅膠柱進(jìn)行梯度洗脫，制得羥基蒽醌雙季銨鹽;洗脫順序?yàn)镃H2Cl 2-CH2Cl2/EtOH: 40: 1(v/v)-25:?420:1 - 15:1。
[0008] -種如上所述具有水溶性和抗癌活性的1，4-二羥基蒽醌雙芐基季銨鹽在制備抑 制癌細(xì)胞藥物中的應(yīng)用，所述癌細(xì)胞包括白血病細(xì)胞HL60和Κ562和胃癌細(xì)胞SGC7901。
[0009] 本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)在于： 本發(fā)明所制得的1，4_二羥基蒽醌雙芐基季銨鹽合成步驟相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)多種癌細(xì)胞具有 良好的抑制作用。而且該化合物具有水溶性，容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，可以做成針劑注射使用。而 且親脂性陽離子藥物毒性較小，開發(fā)為抗癌藥物的前景光明，具有很高應(yīng)用價(jià)值。
【附圖說明】
[0010] 圖1是1，4-二羥基蒽醌雙芐基季銨鹽的合成路線圖； 圖2是分光光度法測(cè)試1，4_二羥基蒽醌雙季銨鹽的水溶性結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 為了使本發(fā)明所述的內(nèi)容更加便于理解，下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明所述的 技術(shù)方案做進(jìn)一步的說明，但是本發(fā)明不僅限于此。
[0012] 實(shí)施例1 1) 蒽醌二芐溴的合成 250 mL的三口瓶中依次加入1.5034 g(5.70 mmol)對(duì)二芐溴(商品名a，cT-二溴對(duì)二甲 苯），200 mg(1.45 mmol)K2C03和70 mL丙酮，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌加熱回流；同時(shí)在150 mL錐 形瓶中依次加入0.2003 g(0.83 mmol)l，4_二羥基蒽醌，300 mg(2.17 mmol)K2C〇3和70 mL 丙酮，用空心塞塞緊瓶口（防止氧化），放在水浴中加熱，邊加熱邊振搖，可以觀察到很多的 氣泡冒出，中間要不斷放氣。當(dāng)沒有氣泡逸出時(shí)，將其中的液體部分轉(zhuǎn)入恒壓漏斗中，緩慢 滴加到三口瓶。反應(yīng)24 h后獲得黃色澄清液體，倒入500 mL水中，室溫?cái)嚢? h，用布式漏斗 抽濾，烘干后獲得橙紅色的固體;將固體用CH2C12溶解，加入硅膠，旋轉(zhuǎn)蒸干(干法上樣），然 后使用硅膠柱對(duì)產(chǎn)品提純，用CH 2C12作為洗脫劑，得到橙黃色固體205mg (即化合物1)，表征 數(shù)據(jù)如下：產(chǎn)率為 40.89^? NMR (400MHz, CDC13) δ: 8.24 (d, J=6.0Hz, 1H, Ar-H)， 8.23 (d, J=6.0Hz, 1H, Ar-H), 7.77 (d, J=5.6Hz, 1H, Ar-H), 7.76 (d, J=5.6Hz, 1H, Ar-H), 7.61(d, J=8.0Hz, 4H, Ar-H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 4H, Ar-H), 7.31 (s, 2H,Ar-H), 5.27 (s, 4H, 0CH2Ar), 4.54 (s, 4H, ArCH2Br)； ESI-MS m/z 605.3 (M+H ) + · 2) 蒽醌芐溴季銨鹽的合成 50 mL的三口瓶中依次加入蒽醌二芐溴(0.1000 g, 0.17 mmol)和30 mL氯仿，加熱回 流并攪拌;然后加入30 yL (0.09 mmol)甲基二辛基叔胺，反應(yīng)2 h，獲得黃色液體，旋蒸除 去溶劑后得到橙黃色固體;然后使用硅膠柱對(duì)所得固體進(jìn)行梯度洗脫，洗脫順序?yàn)槎燃?燒/乙醇=50:1-二氣甲燒/乙醇=40:1-二氣甲燒/乙醇=35:1-二氣甲燒/乙醇=30:1-_. 氯甲烷/乙醇=25:1-二氯甲烷/乙醇=20:1，得到橙黃色固體蒽醌芐溴季銨鹽39.6 mg;產(chǎn)物 表征數(shù)據(jù)如下：產(chǎn)率為 51.2%;咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.19 (m, 2H, Ar-H), 7.73 (m, 6H, Ar-H), 7.61 (d, J=7.6Hz, 2H, Ar-H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.30 (d, J=6.8Hz, 2H, Ar-H), 5.23 (s, 2H, 0CH2Ar), 5.22 (s, 2H, 0CH2Ar), 5.07 (s, 2H, ArCH2N), 4.53 (s, 2H, ArCH2Br), 3.41 (t, J=6.0Hz, 4H, 2XNCH2), 3.23 (s, 6H, 2XNCH3), 1.80 (m, 4H, 2XNCH2CH2), 1.28 (m, 20H, 2X(CH2)5), 0.89 (t, J= 6.8Hz, 6H, 2XCH3);ESI-MS m/z 780.44 (M-Br-)+; HRMS (ESI+): calcd for C46H68N2O7 [M-2Br]2+/2 = 380.2514; Found, 380.2517. 3) 1,4-二羥基蒽醌雙季銨鹽的合成 在100 mL的三口瓶中依次加入55.4 mg(0.064 mmol)蒽醌節(jié)溴季銨鹽和50 mL氯仿(除 水），加熱回流，溫度控制在40 °C，并攪拌;取0.0213 g(0.142 mmol)三乙醇胺和10 mL氯仿 (除水)于恒壓漏斗，將其緩慢滴入到三口燒瓶中，反應(yīng)6 h，用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度； 反應(yīng)結(jié)束后得黃色液體，待反應(yīng)液冷卻，將其轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中并旋轉(zhuǎn)蒸干，得黃色固體； 然后使用硅膠柱(柱高約10 cm)進(jìn)行梯度洗脫提純，采用濕法上樣，洗脫順序?yàn)?