一種4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲氧氯普胺中間體4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]甲氧氯普胺(Metoclopramide)又名胃復(fù)安，為多巴胺D2受體詰抗劑，同時(shí)還具有 5-羥色胺第4(5-HT4)受體激動(dòng)效應(yīng)，對5-HT3受體有輕度抑制作用?？勺饔糜谘铀璐咄禄瘜W(xué) 感受區(qū)(CTZ )中多巴胺受體而提高CTZ的閾值，具有強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)吐作用。
[0003] 4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯是合成甲氧氯普胺的關(guān)鍵中間體。對于它 的合成，國內(nèi)鮮有公開報(bào)道的文獻(xiàn)。4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 文南犬M Murakami，N Inukai，A Koda，K Nakano，"An Improved Synthesis of Metoclopramide" ，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1971， 19(8):1696-1699和R， Pakula,K, Butkiewicz，Z， Trojanowska，J， Ruszczak，"New findings in the synthesis of metoclopramide，Archiv Der Pharmazie，1980，313(4) :297-300中記載的 甲氧氯普胺的合成方法中提到了 4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，都是 氯氣作為氯代試劑，乙酸做溶劑來合成4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯。由于氯氣 是劇毒氣體，在運(yùn)輸、儲(chǔ)存、生產(chǎn)設(shè)備等方面均有較高的要求，并在運(yùn)輸及生產(chǎn)過程中存在 風(fēng)險(xiǎn)，而且乙酸氣味較大，后處理過程中產(chǎn)生大量的工業(yè)廢酸，對環(huán)境污染較大，不利于工 業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸 甲酯的制備方法。該方法采用了新的原料制備4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯，避 開了氯氣和乙酸，大大降低了對環(huán)境的污染程度，操作簡單、不需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，易于 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明是通過下述的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的： 一種4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法，包括如下步驟： 4_乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯與N-氯代丁二酰亞胺在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)得 到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
[0007] 上述反應(yīng)的反應(yīng)方程式如下：
優(yōu)選的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法，包括如下步驟： 將4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰 亞胺，保溫反應(yīng)，得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
[0008] 優(yōu)選的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，所述4-乙 酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯與N，N-二甲基甲酰胺的重量比為1:1-3。
[0009] 優(yōu)選的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，所述4-乙 酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯與N-氯代丁二酰亞胺的重量比為1:0.5-1.2。
[0010] 優(yōu)選的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，所述保溫 反應(yīng)為分階段保溫，先在30-45°C保溫，再在60-80°C保溫。
[0011] 優(yōu)選的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，所述4-乙 酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品加去離子水精制后可得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲 氧基苯甲酸甲酯精品。
[0012] 以上4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法，將4-乙酰胺基-2-甲氧 基苯甲酸甲酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰亞胺，保溫反應(yīng)，得到4-乙酰 胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品，分離4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品后 得到N，N-二甲基甲酰胺母液，N，N-二甲基甲酰胺母液可以不經(jīng)處理作為下次4-乙酰胺基-5_氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯制備的溶劑使用。可直接套用6次以上，所得4-乙酰胺基-5-氯_ 2-甲氧基苯甲酸甲酯產(chǎn)品質(zhì)量收率穩(wěn)定，表明反應(yīng)不受母液套用的影響。
[0013] 優(yōu)選的，所述N，N-二甲基甲酰胺母液套用時(shí)，母液中所含有的N，N-二甲基甲酰胺 的重量與投料的4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯重量比為1-3:1。
[0014] 優(yōu)選的，本發(fā)明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在 于， (1) 將N，N-二甲基甲酰胺加入到反應(yīng)容器中，投入4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯， 攪拌溶清，投入N-氯代丁二酰亞胺，緩慢升溫至30-45°C，保溫反應(yīng)一定時(shí)間，再升溫至60-80°C，保溫反應(yīng)一定時(shí)間；反應(yīng)完畢，降溫至0°C保溫析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯_ 2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品濕品和N，N-二甲基甲酰胺母液，N，N-二甲基甲酰胺母液保留備 用； (2) 將4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品濕品加入到去離子水中精制，升溫 至50°C保溫3-5h，抽濾、烘干得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯精品。
[0015] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中30-45°C保溫反應(yīng)時(shí)間為4-6h，60-80°C保溫反應(yīng)時(shí)間為 3-5h〇
[0016]本發(fā)明的有益效果在于： (1)本發(fā)明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，采用N-氯代丁二 酰亞胺作為氯代試劑與4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯反應(yīng)得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲 氧基苯甲酸甲酯，避免了使用劇毒氯氣，節(jié)約了運(yùn)輸、儲(chǔ)存成本，減少了運(yùn)輸及生產(chǎn)過程的 危險(xiǎn)性，降低了對生產(chǎn)設(shè)備的要求，大大節(jié)約了原料成本。
[0017] (2)本發(fā)明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，采用N，N-二 甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，避免了使用氣味較大的乙酸及后處理過程中產(chǎn)生大量的工業(yè)廢 酸，對環(huán)境友好，且N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑可以反復(fù)套用，大大節(jié)約了原料成本， 有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] (3)本發(fā)明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，采用N，N-二 甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，初始反應(yīng)摩爾收率稍低，隨著N，N-二甲基甲酰胺母液套用次數(shù) 的增多，收率有所提高，平均摩爾收率達(dá)到88%以上，母液的連續(xù)套用，減少了廢溶劑的產(chǎn) 生，減小了對環(huán)境的污染程度。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作更進(jìn)一步的說明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0020] 實(shí)施例1 將100g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反應(yīng)瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲 酸甲酯，攪拌溶清，投入33g N-氯代丁二酰亞胺，緩慢升溫至35°C，保溫反應(yīng)5h，再升溫至65 °C，保溫反應(yīng)4h;反應(yīng)完畢，降溫至0°C析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲 酸甲酯粗品濕品，N，N-二甲基甲酰胺母液保留備用;將4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸 甲酯粗品濕品加入到l〇〇g去離子水中，升溫至50°C保溫3h，降溫至5°C抽濾、烘干得到類白 色4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯43g，摩爾收率74.5%，HPLC純度2 99.8%。
[0021] 實(shí)施例2 將150g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反應(yīng)瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲 酸甲酯，攪拌溶清，投入50g N-氯代丁二酰亞胺，緩慢升溫至40°C，保溫反應(yīng)4h，再升溫至80 °C，保溫反應(yīng)3h;反應(yīng)完畢，降溫至0°C保溫析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酸甲酯粗品濕品，N，N-二甲基甲酰胺母液保留備用;將4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯 甲酸甲酯粗品濕品加入到l〇〇g去離子水中，升溫至50°C保溫4h，降溫至5°C抽濾、烘干得到 類白色4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯47.5g，摩爾收率82.7%，HPLC純度2 99.8%。 [0022] 實(shí)施例3 將50g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反應(yīng)瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸 甲酯，攪拌溶清，投入25g N-氯代丁二酰亞胺，緩慢升溫至45°C，保溫反應(yīng)4h，再升溫至60 °C，保溫反應(yīng)5h;反應(yīng)完畢，降溫至0°C保溫析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酸甲酯粗品濕品，N，N-二甲基甲酰胺母液保留備用;將4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯 甲酸甲酯粗品濕品加入到l〇〇g去離子水中，升溫至50°C保溫3h，降溫至5°C抽濾、烘干得到 類白色4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯45.1 g，摩爾收率78.2%，HPLC純度2 99.8%。
[0023] 實(shí)施例4 將75g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反應(yīng)瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸 甲酯，攪拌溶清，投入60g N-氯代丁二酰亞胺，緩慢升溫至30°C，保溫反應(yīng)5h，再升溫至75 °C，保溫反應(yīng)4h;反應(yīng)完畢，降溫至0°C保溫析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酸