C]-ω-巰甲基脂肪酸的制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種[nC]-co-巰甲基脂肪酸的制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 基于正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù)(PET)的心肌代謝顯像已逐漸成為對(duì)心肌缺血 等反映心功能不全疾病進(jìn)行無創(chuàng)準(zhǔn)確診斷和預(yù)后的重要手段。盡管幾十年來[ 18F]-FDG-直 作為PET心肌代謝顯像的金標(biāo)準(zhǔn)，但[18F]-FDG對(duì)乏氧心肌和正常心肌不能準(zhǔn)確區(qū)分的缺點(diǎn)， 一種心肌攝取更高、能更好區(qū)別心肌乏氧等疾病的脂肪酸心肌代謝示蹤劑顯得尤為重要。 在過去的幾十年里，不同脂肪酸標(biāo)記的各種放射性核素(除了 99mTc等金屬放射性核素)作為 有價(jià)值的示蹤劑表現(xiàn)出優(yōu)良的性能。在這些示蹤劑里，放射性碘標(biāo)記的脂肪酸（IPPA、 BMIPP)作為成功的PET/SPECT放射性藥物常被用于各種臨床前和臨床研究，用于心肌脂肪 酸代謝的評(píng)估。然而，在大多數(shù)的核醫(yī)學(xué)中心，并沒有生產(chǎn)放射性碘的設(shè)施，而且這些示蹤 劑在體內(nèi)易脫碘不利于臨床應(yīng)用。放射性氟標(biāo)記的脂肪酸（[ 18F]-FTHA)雖然心肌表現(xiàn)出較 高的吸收和保留，但它缺乏對(duì)缺氧條件下心肌氧化抑制的敏感性。此外，代謝產(chǎn)物分析顯 示[ 18F]-FTHA主要積累在肝臟、骨骼肌組織的脂質(zhì)層，進(jìn)一步限制了其作為脂肪酸β-氧化探 針的應(yīng)用。目前臨床上主要使用的PET心肌代謝示蹤劑[uchpalmitate，是一種最常用來評(píng) 價(jià)心肌缺血的長鏈飽和脂肪酸。但由于它們的半衰期短并且在心肌細(xì)胞雙曲線清除和轉(zhuǎn)變 成脂肪不利于心肌成像，影響診斷效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對(duì)上述情況，為解決現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明的目的就是提供一種[nC]-co-巰 甲基脂肪酸的制備方法與應(yīng)用，可有效解決現(xiàn)有心肌代謝顯像劑心肌攝取與非靶器官的比 率低的問題。
[0004] 本發(fā)明解決的技術(shù)方案是:一種[nC]-co-巰甲基脂肪酸，結(jié)構(gòu)式為：
[0006]制備方法是：
[0007]發(fā)射正電子的[nC]-C〇2由14N(p，a)_ nC進(jìn)行質(zhì)子反應(yīng)，送到[nC]_碘甲燒Microlab 合成模塊(住友重工）;Microlab合成模塊裝在第一個(gè)玻璃反應(yīng)瓶中，還原為[nC]-CH 3〇-Al 絡(luò)合物，然后置于氫碘酸水溶液中反應(yīng)得到[nC]_CH3I，經(jīng)氦氣流吹送至含有ω-巰基脂肪 酸前體、甲醇和氫氧化鈉的第二個(gè)玻璃反應(yīng)瓶中反應(yīng)，得反應(yīng)混合物；
[0008] 將反應(yīng)混合物冷卻，減壓除去溶劑，得固形物，用磷酸鹽緩沖液溶解，過濾，即得 [nC] - ω -巰甲基脂肪酸，裝入無菌瓶中，儲(chǔ)放備用；
[0009] 從[UChCOgljpChCM再到[nC]-Q-巰甲基脂肪酸的反應(yīng)時(shí)間加上產(chǎn)品純化所 用時(shí)間為30_40min(從[ nC]-C〇2開始計(jì)時(shí)到純化結(jié)束）。
[0010] 本發(fā)明方法制備的[nC]-co-巰甲基脂肪酸有效用于制備心肌代謝顯像劑，實(shí)現(xiàn) [nC]_ ω -巰甲基脂肪酸在制備心肌代謝顯像劑中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明制備方法簡單，易生產(chǎn)，其產(chǎn)品有效用于制備心肌代謝顯像劑，心肌成像清 楚，利于觀察治療心肌缺血等心功能不全疾病進(jìn)行無創(chuàng)準(zhǔn)確診斷和預(yù)后治療，心臟攝取高， 在主器官中清除速率快，心-血比、心-肺比和心-肌比高，能夠獲得清晰的心臟Micro-PET圖 像，成本低，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值顯著，是心肌代謝顯像劑上的創(chuàng)新。
【附圖說明】
[0012] 圖1為本發(fā)明的[nC]-co-巰甲基脂肪酸及其參考化合物ω-巰甲基脂肪酸的合成 路線示意圖，其中，1)為本發(fā)明合成路線示意圖，2)為相同結(jié)構(gòu)參考化合物合成路線示意 圖。
[0013] 圖2為[nC]-co-巰甲基脂肪酸[nC]-MTPA、[ nC]-MTMA和[nC]-MTDA的高效液相色 譜分析圖。
[0014] 圖3 SD大鼠經(jīng)尾靜脈注射 18.5MBq[nC]-MTPA在30min的心臟Coronal,sagittal, 和Transverse靜態(tài)PET掃描。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】做詳細(xì)說明。
[0016] 本發(fā)明在具體實(shí)施中，由以下步驟給出：
[0017]第一步：用靶電流為30微安的回旋加速器(HM-12)在含有體積5%02的犯中，對(duì) 14N (P，a)-nC進(jìn)行質(zhì)子輻射20分鐘，得26-30GBq或702-810mCi的[nC]-C0 2,經(jīng)N2氣流傳送到 [nC]_碘甲燒Microlab合成模塊；
[0018] 第二步：將Microlab合成模塊裝在第一個(gè)玻璃反應(yīng)瓶中，[nC]-C02先被LiAlH4/ THF溶液催化還原為[nC]-CH3〇-Al絡(luò)合物，LiAlH4/THF溶液濃度為5-40mg/mL，用量0.1-0.5mL，然后在質(zhì)量濃度40-60 %氫碘酸水溶液0.2-0.5mL中室溫下反應(yīng)得到[nC]-CH3I，經(jīng) 氦氣流將生成的[ nC]-CH3I吹送至含有ω -巰基脂肪酸前體〇. 5-lmg、甲醇0.4-0.6ml和濃度 為0.2mol/L氫氧化鈉0.03-0.06ml的第二個(gè)玻璃反應(yīng)瓶中，在80-90°C下反應(yīng)2-6分鐘，得反 應(yīng)混合物；
[0019] 第三步:將反應(yīng)混合物冷卻至<20°C，再轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的圓底燒瓶中進(jìn)行減壓 除去溶劑，得固形物，固形物用2-6ml 0.1M磷酸鹽緩沖液溶解，并通過0.22μπι的膜過濾器過 濾，除去雜物，得[η(：]-ω-巰甲基脂肪酸（10-16分鐘），裝入無菌瓶中，儲(chǔ)放備用。
[0020] 從[nC]-C02到[nC]-CH3I再到[ nC]-Q-巰甲基脂肪酸的反應(yīng)時(shí)間加上產(chǎn)品純化所 用時(shí)間為30_40min(即從[nC]-C0 2開始計(jì)時(shí)到純化結(jié)束）。
[0021 ] 在具體實(shí)施中，第二步中所述的LiAlH4/THF溶液濃度為15-30mg/mL，用量0.2-0.4mL；
[0022] 所述的第二步中氫碘酸水溶液質(zhì)量濃度為45-55%，用量為0.3-0.4mL;
[0023] 所述在第二步中，在第二個(gè)玻璃反應(yīng)瓶反應(yīng)溫度為85°C下反應(yīng)4分鐘。
[0024]所述的[nC]-co-巰甲基脂肪酸為[nC]-16_巰甲基十六烷酸、[ nC]-14_巰甲基十 四烷酸或[nC]-12-巰甲基十二烷酸，還可為[nC]-S-甲基-11-巰基十一酸、[ nC]-S-甲基- 13-巰基十三酸或[nC]-S-甲基-15-巰基十五酸，也就是說，本發(fā)明所稱的[nC]-co-巰甲基 脂肪酸為一類化合物，可以根據(jù)實(shí)際需要制備出不同的具體[nC]-co-巰甲基脂肪酸類化合 物。
[0025] 實(shí)施例1
[0026]本發(fā)明在具體實(shí)施中，[nC]-16-巰甲基十六烷酸（[nC]-MTPA)的制備方法是： [0027]第一步：用靶電流為30微安的回旋加速器(HM-12)在含有體積5%02的犯中，對(duì)14N (P，a)-nC進(jìn)行質(zhì)子輻射20分鐘，得26-30GBq或702-810mCi的[nC]-C0 2,經(jīng)N2氣流傳送到 [nC]_碘甲燒Microlab合成模塊；
[0028]第二步：將Microlab合成模塊裝在第一個(gè)玻璃反應(yīng)瓶中，[nC]-C02先被LiAlH4/ THF溶液催化還原為[nC]-CH3〇-Al絡(luò)合物，LiAlH4/THF溶液濃度為5-40mg/mL，用量0.1-0.5mL，然后在質(zhì)量濃度40-60 %氫碘酸水溶液0.2-0.5mL中室溫下反應(yīng)得到[nC]-CH3I，經(jīng) 氦氣流將生成的[ nC]-CH3I吹送至含有16-巰基棕櫚酸前體0.5-lmg、甲醇0.4-0.6ml和濃度 為0.2mol/L氫氧化鈉0.03-0.06ml的第二個(gè)玻璃反應(yīng)瓶中，在80-90°C下反應(yīng)2-6分鐘，得反 應(yīng)混合物；
[0029] 第三步:將反應(yīng)混合物冷卻至<20°C，再轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的圓底燒瓶中進(jìn)行減壓 除去溶劑，得固形物，固形物用2-6ml 0.1M磷酸鹽緩沖液溶解，并通過0.22μπι的膜過濾器過 濾，除去雜物，得[nC]-16-巰甲基十六烷酸，裝入無菌瓶中，儲(chǔ)放備用。
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 本發(fā)明在具體實(shí)施中，[nC]-14_巰甲基十四烷酸（[nC]_MTMA)的制備方法是： [0032]第一步：用靶電流為30微安的回旋加速器(HM-12)在含有體積5%0 2的犯中，對(duì)14N (P，a)-nC進(jìn)行質(zhì)子輻射20分鐘，得26-30GBq或702-810mCi的[nC]-C0 2,經(jīng)N2氣流傳送到 [nC]_碘甲燒Microlab合成模塊；
[0033]第二步：將Microlab合成模塊裝在第一個(gè)玻璃反應(yīng)瓶中，[nC]-C02先被LiAlH4/ THF溶液催化還原為[nC]-CH3〇-Al絡(luò)合物，LiAlH4/THF溶液濃度為5-40mg/mL，用量0.1-0.5mL，然后在質(zhì)量濃度40-60 %氫碘酸水溶液0.2-0.5mL中室溫下反應(yīng)得到[nC]-CH3I，經(jīng) 氦氣流將生成的[ nC]-CH3I吹送至含有14-巰基十四酸前體0.5-lmg、甲醇0.4-0.6ml和濃度 為0.2mol/L氫氧化鈉0.03-0.06ml的第二個(gè)玻璃反應(yīng)瓶中，在80-90°C下反