甲磺酸洛美他派晶型iii的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物新晶型，具體來說涉及高膽固醇藥物N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，_(三氟甲基）[1，1，_聯(lián)苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲 磺酸鹽（甲磺酸洛美他派)的新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲磺酸洛美他派(Lomitapide mesylate)是由Aegerion公司開發(fā)的口服小分子微 粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP)抑制劑，2012年12月由美國Π )Α批準(zhǔn)上市，商品名為Lo juxda， 用于治療用于治療膽固醇過多，包括原發(fā)性高膽固醇血癥和家族型高膽固醇血癥。其化學(xué) 名為N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，_(三氟甲基）[1，1，_聯(lián)苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下（I)所示。
[0004] 發(fā)明專利W02015121877描述了甲磺酸洛美他派無定型粉末的制備。由于無定型粉 末在藥物制劑中可能存在穩(wěn)定性方面的問題，在保存過程中會(huì)發(fā)生顏色變化，且易出現(xiàn)含 量下降，雜質(zhì)增多的情況，導(dǎo)致長期穩(wěn)定性不佳的問題。
[0005] 文獻(xiàn)《杜鑫明，甲磺酸洛美他派的合成『J』.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014,45(9)》將洛 美他派加至乙醇溶劑中，升溫至60°C，緩慢滴加甲磺酸加熱回流反應(yīng)，冷卻至室溫，靜置，析 出得白色固體甲磺酸洛美他派。我們多次重復(fù)以上方法得到白色固體，經(jīng)XRD測(cè)試得到的圖 譜無典型特征峰，該白色固體結(jié)構(gòu)為無定型結(jié)構(gòu)。
[0006] 文獻(xiàn)《張旭陽，甲磺酸洛美他派的合成工藝改進(jìn)『J』.合成化學(xué)，2015,23(5)445~ 448.》公開了一種方法，在三頸瓶中依次加入洛美他派、甲磺酸和甲醇，攪拌下于室溫反應(yīng)， 減壓蒸出溶劑得白色固體，m. p. 129°C_138°C，純度99.2% (HPLC)。我們多次重復(fù)了該實(shí)驗(yàn) 方法，無法析出晶體，采用降溫至25°C~_15°C，靜置或者攪拌1~15h的析晶方法，均不能析 出固體。采用成甲磺酸鹽后直接減壓旋蒸的方法得到粘稠狀固體，不易洗滌。真空干燥得到 白色粉末，HPLC檢測(cè)純度為99%左右，XRD檢測(cè)圖譜與附圖3峰形類似，該白色固體結(jié)構(gòu)為無 定型結(jié)構(gòu)。
[0007] 無定型是一種熱力學(xué)上亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)，本發(fā)明人采用叔丁醇為溶劑對(duì)甲磺酸洛美他 派原料進(jìn)行溶解降溫析出固體，過濾洗滌干燥得到無定型粉末，將其在〇°C保存lh和60h后， 分別測(cè)試樣品XRD圖譜，見說明書附圖3和說明書附圖4。
[0008] -般來說，固體藥物分子具有多晶、共晶等多種晶體形態(tài)；同一藥物分子的不同晶 型在晶體結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、可生產(chǎn)性和生物利用度等方面可能會(huì)有顯著差異，從而直接影響藥 物的療效以及可開發(fā)性。因此，藥物晶型研究在藥品研發(fā)行業(yè)里具有極其重要的意義，本領(lǐng) 域亟需尋找純度高、穩(wěn)定性能好、溶解性能優(yōu)良、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的甲磺酸洛美他派新晶型 并開發(fā)其制備工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供甲磺酸洛美他派的新晶型III及其制備方法。
[0010] 本
【發(fā)明內(nèi)容】
詳細(xì)描述如下：
[0011] -種甲磺酸洛美他派的晶型III，該結(jié)晶形式的X-射線衍射圖具有包括在衍射角2 0:9.912 度、11.584度、14.651 度、15.444度、17.416 度、21.154 度、21.984 度的衍射峰，2Θ 誤 差為±0.2度。
[0012] 在一種方案中，甲磺酸洛美他派晶型III具有說明書附圖1所示的峰形特征，衍射 角（2Θ)、晶面間距(d)和相對(duì)強(qiáng)度（％)如下表：
[0013] 表1
[0015] 甲磺酸洛美他派晶型III的DSC熱分析圖中，在123.24°C處開始熔解，129.45°C附 近有一個(gè)尖銳的吸熱峰，熔點(diǎn)為123°C左右，所述的DSC升溫速率10°C/min。
[0016] 本發(fā)明還提供了甲磺酸洛美他派晶型III的制備方法，包含如下步驟：
[0017] (1)將原料甲磺酸洛美他派加入乙腈溶劑中加熱溶解；
[0018] (2)降溫或者濃縮溶劑析出甲磺酸洛美他派晶體III。
[0019] 進(jìn)一步地，甲磺酸洛美他派與乙腈的質(zhì)量比為1:7~15，優(yōu)選1:10~12。
[0020] 重結(jié)晶的方法沒有特別限定，可以用通常的重結(jié)晶操作方法進(jìn)行。例如，可以用原 料甲磺酸洛美他派在乙腈加熱溶解后慢慢冷卻靜置析晶，或者加熱溶解后直接蒸干溶劑， 也可采取攪拌析晶，結(jié)晶完成后，經(jīng)過濾、洗滌、干燥，即可得到所需要的結(jié)晶。所濾取的結(jié) 晶體通常在減壓下，在30~100°C左右，優(yōu)選40~60°C的加熱條件下進(jìn)行真空干燥，就能達(dá) 到去除重結(jié)晶溶劑的效果。
[0021] 在一種方案中，將原料甲磺酸洛美他派加入到乙腈中，加熱50°C以上溶清。然后降 溫至0-5°C冷卻析晶2-3h，得甲磺酸洛美他派晶型III。
[0022] 通過差示掃描熱分析(DSC)、X射線衍射圖譜測(cè)定，對(duì)得到的甲磺酸洛美他派晶體 III進(jìn)行了晶型研究，同時(shí)對(duì)所得結(jié)晶的溶劑殘留進(jìn)行了檢測(cè)。
[0023] 按照本發(fā)明的方法制備的甲磺酸洛美他派晶型III不含有或僅含有較低含量的乙 腈殘留溶劑，符合國家藥典規(guī)定的有關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品殘留溶劑的限量要求。
[0024]經(jīng)高效液相色譜方法(HPLC)測(cè)定甲磺酸洛美他晶型III的純度均為99.7%以上， 最大單一雜質(zhì)小于0.1%，該方法制備的甲磺酸洛美他派晶型純度高，有利于高純度藥品的 制備。
[0025]采用加速試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明制備的甲磺酸洛美他派晶體III進(jìn)行穩(wěn)定性研究，發(fā)現(xiàn)該 晶型具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性，晶型在經(jīng)過高溫高濕環(huán)境加速試驗(yàn)保持不變，具有較好的儲(chǔ) 存和加工穩(wěn)定性。
[0026]洛美他派的粗品制備參考文獻(xiàn)US5712279A的方法制得。
[0027]將實(shí)施例2制備得到甲磺酸洛美他派晶型I粉末固體，進(jìn)行XRD檢測(cè)，XRD圖譜如說 明書附圖2所示，對(duì)應(yīng)的特征衍射角(2Θ)、晶面間距(d)和相對(duì)強(qiáng)度（％)如下表所示：
[0028]表 2
[0030] 參照實(shí)施例4的方法制備得到甲磺酸洛美他派無定型粉末，同時(shí)將其與甲磺酸洛 美他派晶型III粉末分別以1:3、1:1及3:1的質(zhì)量比混合均勻，進(jìn)行XRD檢測(cè)，其峰形特征與 甲磺酸洛美他派晶型III的XRD圖譜均有較大差別，其中甲磺酸洛美他派無定型粉末與甲磺 酸洛美他派晶型III粉末1:1物理混合的樣品測(cè)試得到的XRD圖譜如說明書附圖5所示，對(duì)應(yīng) 的特征衍射角(2Θ)、晶面間距(d)和相對(duì)強(qiáng)度（％)如下表所示：
[0031] 表3
[0033] 對(duì)于同種化合物的同種晶型，其X射線衍射圖在整體上具有相似性，表征峰位置的 d值誤差一般在±2%之內(nèi)，大部分誤差不會(huì)超過±2%，相對(duì)強(qiáng)度誤差可能較大，但變化趨 勢(shì)一致。另外，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會(huì)造成部分衍射線缺失，此時(shí)，無需 依賴高純?cè)嚇又杏^察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對(duì)給定的結(jié)晶是特征性的。確定 本發(fā)明的說明書及權(quán)利要求書中的粉末X-射線衍射圖譜的衍射角2Θ時(shí)，所得的值應(yīng)理解為 在該值的± 1. 〇度的范圍內(nèi)，較好是在