一種硫酸依替米星的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
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[0001 ]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，一種氨基糖苷類化合物的制備方法，具體來說是一種硫酸依替米星的制備方法。
【背景技術(shù)】
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[0002]硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我國科研人員自行研制的，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。
[0003]硫酸依替米星注射液適用于對(duì)其敏感的大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、變形桿菌屬、嗜血流感桿菌、綠膿桿菌和葡萄球菌等引起的各種感染。臨床研究顯示本品對(duì)以下感染有較好的療效。呼吸道感染:如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)肺部感染等；腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染:如急性腎盂腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發(fā)作等;皮膚軟組織和其它感染:如皮膚及軟組織感染，外傷、創(chuàng)傷和手術(shù)產(chǎn)后的感染及其他敏感菌感染。
[0004]目前，工業(yè)化生產(chǎn)硫酸依替米星使用的工藝均為專利報(bào)道的工藝(申請(qǐng)?zhí)?93112412.3)。其主要步驟為:慶大霉素Cla堿在溶劑中溶解后加入醋酸鈷、乙酸酐，生成3，2’，6’，-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla(Pl)，經(jīng)過提取濃縮，濃縮液通入硫化氫氣體除去鈷離子，干燥得到純度為90%-95%的P1，然后加入乙醛，在0-5°C冰水浴中用還原劑氫化，得到3，2’，6’，-三-N-乙?；?1-N乙基慶大霉素Cla(P2)，經(jīng)吸附型大孔樹脂分離后得到純度較高的P2，純度較高的P2加入IN的氫氧化鈉溶液，水解回流48小時(shí)，水解液經(jīng)吸附型大孔樹脂分離得到純度為90%以上的1-N-乙基慶大霉素Cla(依替米星)溶液，加酸成鹽，活性炭脫色，冷凍干燥，即得依替米星鹽。該工藝存在諸如合成路線冗長，收率低;兩次大孔樹脂純化，產(chǎn)生大量廢液;加入乙醛反應(yīng)時(shí)無官能團(tuán)保護(hù)步驟，副反應(yīng)多等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

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[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種硫酸依替米星的制備方法，該方法具有合成路線短，產(chǎn)生廢水少，反應(yīng)專屬性好副反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)。
[0006]本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟:
[0007]步驟I)取慶大霉素Cla堿，按照慶大霉素Cla堿重量5-10倍的比例加入溶劑，其中所述的溶劑為甲醇、乙醇、DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、THF、乙腈中的一種，攪拌溶解得溶液，
[0008]步驟2)溶液按慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量1-4倍的當(dāng)量加入絡(luò)合劑，其中所述的絡(luò)合劑為醋酸鈷、醋酸銅、醋酸鋅、硫酸鈷、硫酸銅、硫酸鋅中的一種，攪拌得反應(yīng)液I，
[0009]步驟3)反應(yīng)液I按慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量2-6倍的當(dāng)量加入氨基保護(hù)劑，其中所述的氨基保護(hù)劑為三苯甲基氯、二甲氧基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、苯甲醛中的一種，攪拌反應(yīng)1-5小時(shí)，得反應(yīng)液2，
[0010]步驟4)反應(yīng)液2按慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量2-6倍的當(dāng)量加入沉淀劑，攪拌后過濾，其中所述的沉淀劑為草酸銨、草酸鉀、草酸鈉、磷酸銨、磷酸鈉、磷酸鉀中的一種，得反應(yīng)液3，
[0011]步驟5)反應(yīng)液3按慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量1-4倍的當(dāng)量加入乙酰化試劑，其中所述的乙?；噭橐阴Ｂ?、冰醋酸、乙酸酐中的一種，攪拌反應(yīng)1-5小時(shí)，得反應(yīng)液4，
[0012]步驟6)反應(yīng)液4按慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量5-10倍的當(dāng)量加入還原劑，其中所述的還原劑為氰基硼氫化鈉、紅鋁、硼氫化鈉、三乙酰氧硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼烷、四氫鋁鋰中的一種，攪拌反應(yīng)2-8小時(shí)，得反應(yīng)液5，
[0013]步驟7)反應(yīng)液5加入其體積3-6倍的水在80°C以下真空度不高于0.2個(gè)大氣壓的條件下真空濃縮去除溶劑，用氨水調(diào)節(jié)PH至12-14后用大孔樹脂吸附，5%-40%的稀乙醇梯度分離純化，收集純度>95%的依替米星溶液，在80°C以下真空度不高于0.2個(gè)大氣壓的條件下真空濃縮得濃縮液，
[0014]步驟8)濃縮液加入硫酸調(diào)節(jié)pH至4.0?7.0，加入其重量5 %?20 %的活性炭脫色過濾，凍干、真空烘干或噴霧干燥后即得。
[0015]采用上述工藝制備硫酸依替米星，操作簡單，易于工業(yè)化，一個(gè)常規(guī)反應(yīng)釜配套一個(gè)中轉(zhuǎn)罐和過濾裝置，即可完成整個(gè)合成反應(yīng)，而申請(qǐng)?zhí)枮?3112412.3的專利所報(bào)道的工藝則復(fù)雜得多。其次，本發(fā)明所提供的工藝只需進(jìn)行一次大孔樹脂層析純化即可獲得硫酸依替米星，相比申請(qǐng)?zhí)枮?3112412.3的專利所報(bào)道的工藝，減少了一次大孔樹脂層析純化的過程，產(chǎn)生廢液量大幅減少;且本發(fā)明所提供的工藝中的合成溶劑可大部分蒸餾回收集中處理，符合綠色環(huán)保的理念，而申請(qǐng)?zhí)枮?3112412.3的專利所報(bào)道的工藝則是將合成有機(jī)溶劑如DMSO等并入廢水中進(jìn)行處理。第三，本發(fā)明所采用的合成原理是先采用過渡金屬絡(luò)合保護(hù)母核慶大霉素Cla的1-N氨基，加入氨基保護(hù)劑保護(hù)其他部位的氨基，再沉淀解除過渡金屬的絡(luò)合并釋放出1-N氨基，然后加入乙?；噭?，使1-N氨基乙酰化，最后通過酰胺還原反應(yīng)，直接將1-N位置的酰胺基團(tuán)還原為乙基，于此同時(shí)又脫去其他部位的氨基保護(hù)基團(tuán)，從而直接得到目標(biāo)產(chǎn)物，而申請(qǐng)?zhí)枮?3112412.3的專利所報(bào)道的工藝加入乙醛在母核慶大霉素Cla的1-N位置接入乙基的過程中，乙醛會(huì)與母核裸露的羥基發(fā)生羥醛縮合的副反應(yīng)，故本發(fā)明所提供的工藝副反應(yīng)少產(chǎn)生雜質(zhì)更少，專屬性更好。
[0016]本發(fā)明的制備方法是經(jīng)過篩選得到的，如使用的溶劑，氨基保護(hù)劑，沉淀劑，乙?；噭€原劑，梯度洗脫分離純化等方法的選擇，優(yōu)選的本發(fā)明的制備方法在實(shí)施例中。
【具體實(shí)施方式】
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[0017]以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0018]實(shí)施例1
[0019]取慶大霉素Cla堿，加入慶大霉素Cla堿重量6倍的甲醇，攪拌溶解得溶液，加入慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量的2倍當(dāng)量的醋酸鈷，攪拌得反應(yīng)液I，加入慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量4倍當(dāng)量的對(duì)甲氧基苯甲醛，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，得反應(yīng)液2，加入慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量2倍的草酸銨，攪拌后過濾，得反應(yīng)液3，加入慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量2倍當(dāng)量的乙酰氯，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，得反應(yīng)液4，加入慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量的7倍當(dāng)量的硼氫化鉀，攪拌反應(yīng)6小時(shí)，得反應(yīng)液5，加入5倍體積的水在80°C以下真空度不高于0.2個(gè)大氣壓的條件下真空濃縮去除溶劑，用氨水調(diào)節(jié)pH至13后用大孔樹脂吸附，5%-40%的稀乙醇梯度分離純化，收集純度>95%的依替米星溶液，在80°C以下真空度不高于0.2個(gè)大氣壓的條件下真空濃縮得濃縮液，加入硫酸調(diào)節(jié)PH至4.5，加入上述濃縮液重量18 %的活性炭脫色過濾，凍干即得。
[0020]實(shí)施例2
[0021 ]取慶大霉素Cla堿，加入慶大霉素Cla堿重量7倍的二氯甲烷，攪拌溶解得溶液，加入慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量3倍當(dāng)量的醋酸鋅，攪拌得反應(yīng)液I，加入慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量6倍當(dāng)量的三苯甲基氯，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，得反應(yīng)液2，加入慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量2-4倍的磷酸銨，攪拌后過濾，得反應(yīng)液3，加入慶大霉素Cla堿物質(zhì)的量3倍當(dāng)量的冰醋酸，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，得反應(yīng)液4，加入慶大霉素Cl a堿物質(zhì)的量的1倍當(dāng)量的三乙酰氧硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，得反應(yīng)液5，加入5倍體積的水在80°C以下真空度不高于0.2個(gè)