類盧扎朵侖結(jié)構(gòu)的芳胺基烷基硫類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類與盧扎朵侖結(jié)構(gòu)類似的芳胺基烷基 硫化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芳胺基烷基硫類衍生物是一類重要的化合物，許多該結(jié)構(gòu)的衍生物具有藥效活 性。6-(4-(2_苯基硫乙基)-1_哌嗪基)-3-(2H)_噠嗪酮及其芳胺基烷基硫類衍生物具有α?-腎上腺素受體拮抗作用的（Bioorg Med Chem Lett. 1999,7,2615-2620) ;1-(2-甲氧基苯 基)-4-(2-(5_甲氧基-1，2,3,4-四氫萘酚-1-基)硫)乙基)哌嗪及其芳胺基烷基硫類衍生物 具有低IC 5q值，高5-ΗΤ(Α1)選擇性抗抑郁作用（J.Med.Chem. 1995,38,942-949) ;2-(4-(4_ (2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁酰胺基)-4，5-二甲基-3-噻吩及其芳胺基烷基硫類衍生物具有選 擇性5-HT4受體拮抗作用的芳胺基烷基硫類衍生物(Eur J Med Chem. 2001，36,287-301) 〇
[0003] 芳胺基烷基硫類衍生物具有廣闊的應(yīng)用前景。此類化合物傳統(tǒng)的合成工藝涉及多 步合成與轉(zhuǎn)化，包括胺基的保護(hù)與脫保護(hù)(J.Org.Chem. 1980，45，4519);芳基鹵的胺化;羥 基的鹵代(Chem.Pharm.Bull .，1991，39，1753-1759);芳基烷基硫醚的合成等過(guò)程。芳基烷 基硫醚類化合物的合成通常采用過(guò)渡金屬催化的芳基鹵化物與烷基硫醇(〇rg. Lett .2002， 4，2803-2806)或芳基鹵化物與過(guò)硫化物(J. Org. Chem. 2007，72，1241-1245)的偶聯(lián)反應(yīng);其 中還包括硫脲或硫代乙酸鹽作為硫源，過(guò)渡金屬催化芳基鹵化物反應(yīng)與烷基鹵化物 (Adv · Synth · Catal · 2010，352，119-124; J · Org · Chem · 2011，76，4371-4378)的偶聯(lián)反應(yīng)。 [0004]傳統(tǒng)的合成工藝使用保護(hù)基策略，增加了合成步驟，不僅導(dǎo)致合成效率低下，而且 造成了資源的浪費(fèi);芳基烷基硫醚的合成步驟通常需要使用過(guò)渡金屬做催化劑，反應(yīng)條件 苛刻，這就造成了工藝成本高，操作繁瑣，而且過(guò)渡金屬的使用，可能會(huì)導(dǎo)致合成的產(chǎn)物中 重金屬殘留。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種類盧扎朵侖結(jié)構(gòu)的芳胺基烷基硫類化合物及其制備方 法，該方法工藝路線簡(jiǎn)短，不需過(guò)渡金屬催化劑，操作簡(jiǎn)單高效，所用試劑廉價(jià)易得，成本 低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:具有下述通式的化合物
[0008] 其中，" 表示為一根化學(xué)鍵或者沒(méi)有化學(xué)鍵；
[0009] Ar1為通式A所表不的基團(tuán)或者通式B所表不的基團(tuán)，
[0011] 通式A中：
[0012] 當(dāng)Z、Q、M皆為C時(shí)，R1為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；⑾趸?、氰基、 酯基、磺酸酯基或鹵素，位于心的鄰位或?qū)ξ?R2、R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、 乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0013] 當(dāng)Z為N，Q、M為C時(shí)，R\R2、R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；⑾趸?、 氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 叔丁基、苯基或芐基；
[0014] 當(dāng)Z、Q為N，M為C時(shí)，R\R2、R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；⑾趸?、 氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 叔丁基、苯基或芐基；
[0015] 當(dāng)Z為C，Q、M為N時(shí)，R\R2、R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；⑾趸?、 氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 叔丁基、苯基或芐基；
[0016] 當(dāng)Z、M為N，Q為C時(shí)，R\R2、R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；⑾趸?、 氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 叔丁基、苯基或芐基；
[0017] 通式B中：
[0018] 當(dāng)Z、Q、M皆為C時(shí)，R1為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、 酯基、磺酸酯基或鹵素，位于心的鄰位或?qū)ξ?r2、r'、r3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛 基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0019] 當(dāng)Z為N，Q、M為C時(shí)，R\R2、R'分別為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、叔丁基、苯基或芐基;R3不存在；
[0020]當(dāng)Z、Q為N，M為C時(shí)，R1、!?'分別為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝 基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、苯基或芐基;R2和R3不存在；
[0021 ]當(dāng)Z為C，Q、M為N時(shí)，R1、!?'分別為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝 基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、苯基或芐基;R2和R3不存在；
[0022]當(dāng)Z、M為N，Q為C時(shí)，R1、!?'分別為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；⑾?基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、苯基或芐基;R 2和R3不存在；
[0023] η為0~5的正整數(shù)；
[0024] Y選自碳、氮、氧或硫原子；
[0025] R選自&~&〇的烷烴基或&~&〇芳基取代的烷基；
[0026] Ar2為通式C或者通式D或者通式E所表示的基團(tuán)，
[0028] 通式C中：Z、Q、M選自碳或氮;R1U3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰 基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0029] 通式D中：Z、Q、M選自碳或氮;為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、 乙?；?、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0030] 通式E中：RhR^R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、酯 基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、 苯基或芐基。
[0031] 上述化合物是將Ar1-X1、通式m的化合物、Ar2-X2、及硫源加入到溶劑中，按反應(yīng)式 (1)加熱反應(yīng)完全后得到;或者是將Ar 1-Xi、通式m的化合物、及Ar2-Sl+加入到溶劑中，按反 應(yīng)式(2)加熱反應(yīng)完全后得到；
[0034]其中，Ar1-X1為通式I的單環(huán)芳香化合物、或者為通式Π 所表示的二環(huán)芳香化合物，
[0036] 通式I中：
[0037]當(dāng)Z、Q、M皆為C時(shí)，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?R1為三氟甲基、 三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基或鹵素，位于X1的鄰位或?qū)?位;r 2、r3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；⑾趸?、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、 甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0038]當(dāng)Z為N，Q、M為C時(shí)，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?，位于Z的鄰位 或?qū)ξ?r\r2、r3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、酯基、磺酸酯 基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐 基；
[0039] 當(dāng)Z、Q為N，M為C時(shí)，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?R\R2、R 3為三 氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥 基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0040] 當(dāng)Z為C，Q、M為N時(shí)，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?R\R2、R 3為三 氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥 基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0041] 當(dāng)Z、M為N，Q為C時(shí)，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?R\R2、R 3為三 氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥 基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0042] 通式Π 中：
[0043]當(dāng)Z、Q、M皆為C時(shí)，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?R1為三氟甲基、 三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；⑾趸⑶杌?、酯基、磺酸酯基或鹵素，位于X1的鄰位或?qū)?位;R