一種卡格列凈的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種藥物的合成方法，更具體地為I-W-D-吡喃葡糖 基)-4_甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2_噻吩基甲基]苯(卡格列凈)的合成新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡格列凈(canagliflozin)，商品名為Invokana，由強(qiáng)生旗下楊森制藥公司研發(fā)的 新型SGLT2抑制劑，也是在美國獲批的首個(gè)SGLT2類型糖尿病藥物。用于治療Π 型糖尿病成 人患者的治療，以改善血糖控制。該藥于2013年11月15日獲得了歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)。FDA于 2014年8月8日批準(zhǔn)強(qiáng)生旗下糖尿病復(fù)方藥物Invokamet(卡格列凈/二甲雙胍， canaglif lozin/metformin)，用于2型糖尿病成人患者的治療。
[0003] 卡格列凈的化學(xué)名稱為Ι-(?Η)-吡喃葡糖基)_4_甲基-3-[5-(4_氟苯基)_2_噻吩 基甲基]苯，CAS號為842133-18-0,結(jié)構(gòu)式如I所示。
[0005] 卡格列凈為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)SGLT2抑制劑，屬于選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (SGLT2)抑制劑的一類新藥，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有兩種亞型，SGLT2 為其中一個(gè)亞型，在近腎小管表達(dá)，參與大部分的管腔中濾過的葡萄糖的重吸收，卡格列凈 能抑制SGLT2,使腎小管中的葡萄糖不能順利沖吸收，降低腎葡萄糖閾(RTG)，從而降低血糖 濃度。臨床用于Π 型糖尿病?？ǜ窳袃羰巧鲜械牡谝粋€(gè)SGLT2抑制劑，日服一次，即可達(dá)到降 血糖效果。具有良好的耐受性，藥物相互作用低，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前已在多個(gè) 國家上市。
[0006] 目前，對卡格列凈的制備方法國內(nèi)外已有報(bào)道，W02005/012326公開了，以5-溴-2-甲基苯甲醛為起始原料，經(jīng)與2-氯噻吩反應(yīng)，與2,3,4,6-四-0-三甲基硅烷基-0-葡萄糖酸_ 1，5_內(nèi)酯縮合，再與甲磺酸的甲醇溶液發(fā)生反應(yīng)得到卡格列凈甲氧物，再與三甲基硅烷及 三氟化硼乙醚溶液還原得到目標(biāo)產(chǎn)物I。
[0007] 具體合成路線如下：
[0009] W02009/035969及W02012/140120公開了，以對氟溴苯為起始原料，與鎂粉發(fā)生格 式反應(yīng)，再與2-溴噻吩反應(yīng)得到2-(4_氟苯基)-噻吩，后者與5-碘-2-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，再 經(jīng)還原去羰基，與2，3，4，6-0-四特戊?；?alpha-D-P比喃葡萄糖溴化物反應(yīng)，水解脫保護(hù)基 得到目標(biāo)產(chǎn)物I，具體合成路線如下：
[0011] 以上現(xiàn)有技術(shù)公開的制備卡格列凈的合成方法均比較復(fù)雜，合成難度大，步驟長， 反應(yīng)條件苛刻，后處理較為繁瑣，路線總收率都不高，不適合工業(yè)化的生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了解決卡格列凈合成中所遇到的問題，改變其合成方法復(fù)雜，合成難度大，步驟 長，反應(yīng)條件苛刻，后處理較為繁瑣，路線總收率都不高，不適合工業(yè)化的生產(chǎn)的現(xiàn)狀，本發(fā) 明提供了一種反應(yīng)條件溫和，綠色環(huán)保，總收率高的制備卡格列凈的新方法。
[0013] -種卡格列凈的制備方法，其特征是：
[0014] 將式IV化合物2-(4_氟苯基)-5-[ (5-鹵代-2-甲基苯基）甲基]噻吩與式V化合物 2,3,4,6_四-0-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯溶于有機(jī)溶劑中。
[0015] 將反應(yīng)體系降溫至-30~0°C，再加入金屬鋰衍生物，形成反應(yīng)液。
[0016] 用飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，經(jīng)萃取濃縮，得中間體Π 油狀物。
[0017] 中間體π溶于有機(jī)溶劑中，經(jīng)Pd/c催化加氫還原，過濾濃縮，得中間體m油狀物； 經(jīng)有機(jī)溶劑溶解后，稀酸洗，濃縮有機(jī)相得化合物I，即為卡格列凈。
[0018] 合成路線如下所示：
[0020]注:化合物I:卡格列凈
[0021] 中間體Π :1-[1_羥基_2,3,4,6_四-0-(三甲基硅烷基)-f3-D-吡喃葡萄糖-1-基]_ 4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2_噻吩基]甲基]苯
[0022] 中間體ΙΠ :1-[2,3,4,6-四-0_(三甲基硅烷基)-f3_D-吡喃葡萄糖-1-基]-4-甲基- 3-[[5-(4_氟苯基)-2_噻吩基]甲基]苯
[0023] 化合物IV:2-(4-氟苯基)-5-[(5_鹵代-2-甲基苯基）甲基]噻吩
[0024] 化合物V:2,3,4,6-四-0-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯
[0025] 具體步驟如下：
[0026] (1)反應(yīng)容器中加入THF，后加入化合物IV和V，攪拌溶解至料液澄清，降溫條件下 緩慢滴加三甲基硅烷甲基鋰，低溫反應(yīng)1~3h;反應(yīng)完畢后加入飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，攪拌 萃取，有機(jī)相經(jīng)鹽洗、干燥及減蒸至干后得到中間體Π ;
[0027] 所述步驟(1)中化合物IV與化合物V的摩爾比為1:1.0~2.0,優(yōu)選為1:1.0~1.2; 化合物IV與三甲基硅烷甲基鋰的摩爾比為1:0.5~3.0，優(yōu)選為1:1.0~2.0;所述THF的使用 量為6.0~10.0ml/g化合物IV，優(yōu)選為7.0~8.0ml/g化合物IV;
[0028] (2)將中間體Π 由甲醇溶解后，加入還原催化劑Pd/C，室溫通H2，反應(yīng)1~5h;反應(yīng) 完畢后抽濾回收催化劑。濾液減壓蒸干得中間體m;
[0029] 所述步驟(2)中所述的還原催化劑Pd/C的用量為中間體Π 的2-10%質(zhì)量比，優(yōu)選 5 %-8 %質(zhì)量比；反應(yīng)時(shí)間1~5h，優(yōu)選2~3h。
[0030] (3)將步驟(2)所得中間體II以四氫呋喃和乙醇或甲醇溶解后，加入酸，10~40°C 攪拌反應(yīng)2~4h;反應(yīng)完畢后加入萃取溶劑和水?dāng)嚢栎腿?，有機(jī)相經(jīng)鹽洗、干燥及減蒸至干 后得到粗品卡格列凈。
[0031] 所述步驟(3)中所述的酸的用量為中間體m的0.5~2.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.5~1.0 摩爾當(dāng)量;反應(yīng)溫度10~40°c，優(yōu)選20~30°C。
[0032]上述各步驟中的萃取溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙腈、四氫呋喃、三氯 甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基乙基酮中的一種、兩種或多種的混合溶 劑，步驟(1)和(3)中的萃取溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯。
[0033]該發(fā)明的有益效果是：
[0034] 本發(fā)明采用活潑性更高的三甲基硅烷甲基鋰代替正丁基鋰，反應(yīng)迅速且易于操 作，后處理簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0035]本發(fā)明還采用綠色環(huán)保的Pd/C催化加氫還原技術(shù)代替三氟化硼乙醚還原體系，不 僅降低了生產(chǎn)過程中因使用三氟化硼乙醚帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)生產(chǎn)過程更加安全環(huán)保。
[0036]相比現(xiàn)有技術(shù)，所使用的原料簡單易得，操作方便，更有利于工業(yè)化反應(yīng)的進(jìn)行。 [0037]質(zhì)量和收率均高于其他專利。產(chǎn)品的純度2 99.9%，收率2 75%。
[0038]由于本專利采用Pd/C還原技術(shù)，還原條件溫和，不易生成卡格列凈a-構(gòu)型雜質(zhì)，粗 品純度大大提高，進(jìn)一步降低了精制工藝操作的復(fù)雜性。
【具體實(shí)施方式】 [0039] 實(shí)施例1
[0040]向 IL 三口 瓶中加入化合物 1￥(47.58，116.34111111〇1)、化合物\^(59.64區(qū)， 127.97mmol)和四氫呋喃(400ml)。將所得混合物冷卻至-20°C后，用滴液漏斗向混合物中緩 慢滴加己烷(268ml)中的0.65M三甲基硅烷甲基鋰，使內(nèi)部溫度保持在低于或等于-20°C.加 完后，用飽和食鹽水淬滅反應(yīng)并使之升溫至室溫。乙酸乙酯萃取，分離各相、干燥(無水硫酸 鈉）。過濾并濃縮以得到粘稠狀中間體n(82g，分子量748)。
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