一種伊格列凈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種伊格列凈的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊格列凈（IpraglifIozin，1)，化學(xué)名為（IS)-I，5_脫水-1-{3-[(1-苯并噻吩-2-基）甲基]-4-氟苯基}-D-葡萄糖醇，是由日本Astellas和Kotobuki公司研發(fā)的治療2型糖尿 病的藥物，可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用。2014年1月在日本獲得新藥批準(zhǔn)，是日本 首個(gè)獲批的SGLT2抑制劑類(lèi)藥物。其作用機(jī)制是通過(guò)選擇性地抑制腎小球SGLT-2(鈉-葡萄 糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)2)蛋白，減少糖尿病患者腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收作用，進(jìn)而增加尿糖排出，起 到改善血糖的效果。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
[0004] 伊格列凈合成工藝中最關(guān)鍵的步驟是2-(5_溴-2-氟芐基)苯并噻吩和羥基保護(hù)的 葡萄糖酸內(nèi)酯衍生物的耦聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)涉及到鹵素金屬交換反應(yīng)和C-C鍵的形成反應(yīng)。專(zhuān) 利 TO2004080990A1、W02008075736A1、W02007114475A1 等都涉及到 了該耦聯(lián)反應(yīng) C-C 鍵的合 成方法，但這些方法都使用活性較強(qiáng)的單一正丁基鋰試劑，因此需要在低于_70°C的條件下 反應(yīng)，條件苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為克服【背景技術(shù)】的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種伊格列凈的合成新方法。
[0006] 一種伊格列凈（Ipragliflozin)的制備方法，伊格列凈的合成路線如下：
[0008] 該制備方法包括如下步驟：
[0009] 第一步，制備l-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖 醇粗品；
[0010] (1)在惰性氣體保護(hù)下，鹵化鋰促進(jìn)的格式試劑和有機(jī)鋰試劑依次加入到有機(jī)溶 劑A中，-15-0 °C下攪拌10~30min，得到含有一種新型復(fù)合有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)溶液;所述 的鹵化鋰促進(jìn)的格式試劑與有機(jī)鋰試劑的摩爾比為1:0.5~5;所述的惰性氣體為氦氣、氖 氣或氬氣的中一種;所述有機(jī)鋰試劑選自正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰中的一種或兩種以 上混合;所述鹵化鋰促進(jìn)的的格式試劑選自異丙基氯化鎂氯化鋰、正丁基氯化鎂氯化鋰、仲 丁基氯化鎂氯化鋰、叔丁基氯化鎂氯化鋰、異丙基溴化鎂溴化鋰、正丁基溴化鎂溴化鋰、仲 丁基溴化鎂溴化鋰、叔丁基溴化鎂溴化鋰中一種或兩種以上的混合;所述的有機(jī)溶劑A為四 氫呋喃、甲苯一種或兩種的混合。
[0011] (2)將2-(5_溴-2-氟芐基)苯并噻吩溶解在有機(jī)溶劑B中，滴加到第一步得到的反 應(yīng)溶液中，-15~0°C反應(yīng)2~5h，反應(yīng)溶液A中的復(fù)合有機(jī)金屬試劑與2-(5_溴-2-氟芐基)苯 并噻吩發(fā)生鹵素交換反應(yīng)，得到含有芳基金屬化合物中間體的反應(yīng)溶液;所述的2-(5-溴_ 2_氟芐基)苯并噻吩與鹵化鋰促進(jìn)的格式試劑的摩爾比為1:0.5~3;所述的有機(jī)溶劑B為四 氫呋喃、甲苯一種或兩種的混合。
[0012] (3)將羥基保護(hù)的葡萄糖酸內(nèi)酯溶解在有機(jī)溶劑C中，滴加到第二步得到的反應(yīng)溶 液中，芳基金屬化合物中間體與羥基保護(hù)的葡萄糖酸內(nèi)酯發(fā)生耦聯(lián)反應(yīng)，-15~0°C下反應(yīng) 2~8h后得到含有I-C- [ 3-(苯并[B ]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-3，4，5，6三甲基硅氧基四 氫吡喃葡萄糖醇的反應(yīng)溶液，在反應(yīng)溶液中加入酸的水溶液，對(duì)I-C- [ 3-(苯并[B ]噻吩-2-基甲基)_4_氟苯基]_3,4,5,6三甲基硅氧基四氫吡喃葡萄糖醇脫羥基保護(hù)直接得到含有1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇的反應(yīng)溶液;將反應(yīng)溶 液萃取得到有機(jī)相，有機(jī)相干燥除水后旋蒸去除溶劑得到淡黃色固體，淡黃色固體為I-C-[3-(苯并[B ]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇粗品。所述的羥基保護(hù)的 葡萄糖酸內(nèi)酯與鹵化鋰促進(jìn)的格式試劑的摩爾比為1:0.2~1;所述的羥基保護(hù)的葡萄糖酸 內(nèi)酯為三甲基硅基保護(hù)葡萄糖酸內(nèi)酯、乙?；Ｗo(hù)葡萄糖酸內(nèi)酯或芐基保護(hù)葡萄糖酸內(nèi)酯 中的一種;所述酸為甲磺酸、鹽酸、硫酸中的一種或兩種以上的混合;所述的有機(jī)溶劑C為四 氫呋喃、甲苯一種或兩種的混合。
[0013] 第二步，制備伊格列凈粗品；
[0014] 將l-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇粗品溶 解在有機(jī)溶劑D中，在-20~0°C條件下，依次加入還原劑和路易斯酸，加完后，將反應(yīng)溫度升 至0~25°C，反應(yīng)1~5h后，在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液。將反應(yīng)溶液萃取得到有機(jī) 相，有機(jī)相干燥除水后旋蒸去除溶劑得到淡黃色固體伊格列凈粗品。所述的l-C_[3-(苯并 [B]噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇、還原劑和路易斯酸的摩爾比為1: 1:1~1:6:6。所述的有機(jī)溶劑D為二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一種或兩種溶劑的混合;所述的 還原劑為三乙基硅烷、三丁基錫烷中的一種或兩種以上混合;所述的路易斯酸為氯化鋅、氯 化鋰、三氯化鋁、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸中的一種或兩種以上混合。
[0015] 第三步，制備（13)-1，5-脫水-1-(：-[3-(苯并[13]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-0-山 梨糖醇2,3,4,6_四乙酸酯；
[0016] 將伊格列凈粗品溶解在有機(jī)溶劑E中，在有機(jī)溶劑E中依次加入?；噭?、縛酸劑 和催化劑，在〇~50°C下反應(yīng)1~5h，?；玫胶校↖ S) -1，5-脫水-1-C- [ 3-(苯并[b ]噻吩- 2-基甲基)-4_氟苯基]-D-山梨糖醇2,3,4,6_四乙酸酯的反應(yīng)溶液。將反應(yīng)溶液萃取得到有 機(jī)相，有機(jī)相干燥除水后旋蒸去除溶劑得到淡黃色固體，淡黃色固體進(jìn)行重結(jié)晶處理得到 (13)-1，5-脫水-1-(：-[3-(苯并[13]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-0-山梨糖醇2,3,4,6-四乙 酸酯。所述有機(jī)溶劑E為二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一種或兩種混合;所述的?；噭?選自乙酸酐、乙酰氯、乙酸中的一種或兩種以上混合；所述的縛酸劑為4-二甲氨基吡啶 DMAP、三乙烯二胺DABCO、乙二胺、吡啶、三乙胺、碳酸鉀中的一種或兩種以上混合。
[0017] 第四步，制備伊格列凈純品；
[0018] 將脫水-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇2， 3,4,6_四乙酸酯溶解在有機(jī)溶劑F中，加入堿，在0-50°C下反應(yīng)1~5h，脫?；Ｗo(hù)得到含有 伊格列凈的反應(yīng)溶液，將反應(yīng)溶液萃取得到有機(jī)相，有機(jī)相干燥除水后旋蒸去除溶劑得到 白色固體伊格列凈純品；所述的伊格列凈（Ipragliflozin)含量不低于99.5%，β構(gòu)型不低 于99%，所述的（15)-1，5-脫水-1-(：-[3-(苯并[13]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-0-山梨糖醇 2,3,4,6-四乙酸酯與堿的摩爾比為1:1~5;所述的堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中 的一種或兩種以上混合;所述的有機(jī)溶劑F為四氫呋喃、甲醇、水中的一種或兩種以上混合。
[0019] 與現(xiàn)有的合成方法相比，本發(fā)明在形成C-C鍵的關(guān)鍵耦聯(lián)反應(yīng)中，采用一種新型的 復(fù)合有機(jī)金屬試劑，使得反應(yīng)溫度大幅提高，具有節(jié)約成本、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn);此外， 對(duì)耦聯(lián)反應(yīng)后的脫羥基保護(hù)步驟進(jìn)行了改進(jìn)。與現(xiàn)有工藝通常采用酸的甲醇溶液脫羥基保 護(hù)不同，本方法采用的是酸的水溶液脫羥基保護(hù)，所得產(chǎn)物粗品為固體而非油狀物，處理方 便，簡(jiǎn)化了操作且大大縮短了反應(yīng)時(shí)間。
【附圖說(shuō)明】
[0020] 附圖是伊格列凈的核磁共振氫譜圖（1H NMR)。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例1
[0022] l)l-C-[3-(苯并[Β]噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇的合成
[0024]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向三口圓底燒瓶中加入干燥THF(20ml)，攪拌降溫至-10°C，加入仲丁 基氯化鎂氯化鋰的1'冊(cè)溶液(3.11111，3.11111]1〇1)和11-13111^的正己燒溶液(2.〇1111，4.961111]1〇1)，攪 拌IOmin c3-10°C條件下，把2-(5-溴-2-氟芐基）苯并噻吩（1.0 g, 3 . Immol)溶于干燥THF (IOml)中，緩慢滴加到圓底燒瓶?jī)?nèi)，反應(yīng)31!。-10°〇條件下，加入三甲基硅基保護(hù)葡萄糖酸內(nèi) 酯（I.45g，3. Immo 1)的THF(IOml)溶液，反應(yīng)3h。加入6N HCI(2ml)的水（IOml)溶液。加入飽 和碳酸氫鈉溶液（l〇ml)，用乙酸乙酯（100ml X 2)萃取，合并有機(jī)相，依次用水（100mL)和飽 和氯化鈉溶液（100mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液旋蒸除去溶劑，得淡黃色固體 l-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇(收率70% )
[0025]核磁數(shù)據(jù)：IH 匪R(500MHz，Methanol-d4)S7.53(d，J = 2.2Hz，lH)，7.44(dd，J = 8.4,2.2Hz,lH) ,7.35(d,J = 8.4Hz,lH) ,7.08(d,J = 8.8Hz,2H) ,6.78(d,J