(0.13111〇1)、甲磺 酰氯14.8 8(0.13111〇1)，!^(：檢測反應(yīng)完成后，快速加入九水硫化鈉28.88(0.12111〇1)和四丁 基硫酸氫銨1.5g的水(30ml)溶液，升溫至0~5°C反應(yīng)Ih，反應(yīng)液水洗兩次，分出有機(jī)相升溫 至40~45°C回流反應(yīng)l_2h，HPLC檢測回流進(jìn)程，反應(yīng)完成，加入5 %碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值 至8-9,分出有機(jī)相，用18%鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至2-5,分出有機(jī)相，減壓蒸餾后加入乙醇 20ml和石油醚40ml，升溫至65-70°C溶清，降溫至_5~-10°C，析晶1.5-2h，過濾，烘干，得硫 醇內(nèi)酯25.8g，收率85.9%，純度99.4%，熔點(diǎn)107.5°C。
[0033] 實(shí)施例4:
[0034]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)瓶中依次加入(2S，4R)-2-羧基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧羰基） 砒咯烷31g(0.1mol)，二氯甲烷400ml，降溫至-17~-20°C，滴加三乙胺13.18(0.13!11〇1)、氯 甲酸異丙酯14.7g(0.12mol)，HPLC檢測反應(yīng)完成后，同溫滴加三乙胺13. lg(0.13mol)、甲磺 酰氯13.78(0.12111〇1)，!^(：檢測反應(yīng)完成后，快速加入九水硫化鈉40.38(0.14111〇1)和四丁 基硫酸氫銨2g的水(30ml)溶液，升溫至0~5°C反應(yīng)lh，反應(yīng)液水洗兩次，分出有機(jī)相升溫至 40~45°C回流反應(yīng)l_2h，HPLC檢測回流進(jìn)程，反應(yīng)完成，加入5 %碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值至 8-9，分出有機(jī)相，用18%鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至2-5，分出有機(jī)相，減壓蒸餾后加入乙醇 20ml和石油醚40ml，升溫至65-70°C溶清，降溫至_5~-10°C，析晶1.5-2h，過濾，烘干，得硫 醇內(nèi)酯25g，收率83.2%，純度99.7%，熔點(diǎn)107.7°C。
[0035] 實(shí)施例5:
[0036]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)瓶中依次加入(2S，4R)-2-羧基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧羰基） 砒咯烷31g(0.1mol)，二氯甲烷400ml，降溫至-17~-20°C，滴加三乙胺13.18(0.13!11〇1)、氯 甲酸異丙酯14.7g(0.12mol)，HPLC檢測反應(yīng)完成后，同溫滴加三乙胺13. lg(0.13mol)、甲磺 酰氯13 · 7g(0 · 12mol)，HPLC檢測反應(yīng)完成后，快速加入九水硫化鈉28 ·8g(0 · 12mol)和四丁 基氯化銨1.5g的水(30ml)溶液，升溫至0~5°C反應(yīng)lh，反應(yīng)液水洗兩次，分出有機(jī)相升溫至 40~45°C回流反應(yīng)l_2h，HPLC檢測回流進(jìn)程，反應(yīng)完成，加入5 %碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值至 8-9,分出有機(jī)相，用18%鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至2-5,分出有機(jī)相，減壓蒸餾后加入乙酸乙 酯20ml和異丙醇60ml，升溫至65-70°C溶清，降溫至_5~-10°C，析晶1.5-2h，過濾，烘干，得 硫醇內(nèi)酯26.7g，收率88.9%，純度99.8%，熔點(diǎn)107.8°C。
[0037] 實(shí)施例6:
[0038]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)瓶中依次加入(2S，4R)-2-羧基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧羰基） 砒咯烷31g(0.1mol)，二氯甲烷400ml，降溫至-17~-20°C，滴加吡啶10.38(0.13111〇1)、氯甲 酸異丙酯14.7 8(0.12111〇1)，即^：檢測反應(yīng)完成后，同溫滴加吡啶10.38(0.13111〇1)、甲磺酰氯 13.7 8(0.12111〇1)，!^(：檢測反應(yīng)完成后，快速加入九水硫化鈉28.88(0.12111〇1)和四丁基硫 酸氫銨1.5g的水(30ml)溶液，升溫至0~5°C反應(yīng)Ih，反應(yīng)液水洗兩次，分出有機(jī)相升溫至40 ~45°C回流反應(yīng)l_2h，HPLC檢測回流進(jìn)程，反應(yīng)完成，加入5%碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值至8-9,分出有機(jī)相，用18%鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至2-5,分出有機(jī)相，減壓蒸餾后加入乙酸乙酯 20ml和異丙醇60ml，升溫至65-70°C溶清，降溫至_5~-10°C，析晶1.5-2h，過濾，烘干，得硫 醇內(nèi)酯26g，收率86.5%，純度99.4%，熔點(diǎn)107.2°C。
[0039]以上對(duì)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)說明，但所述內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施 例，不能認(rèn)為用于限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。凡依本發(fā)明申請(qǐng)范圍所依的等同變化與改進(jìn)等， 均應(yīng)仍歸屬于本發(fā)明的專利涵蓋范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種美羅培南側(cè)鏈中間體(硫醇內(nèi)酯）的新制備方法，其包括以下步驟:在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下，在二氯甲燒中加入(2S，4R)_2_駿基-4-羥基_1_( 4-硝基節(jié)氧幾基)5比略燒，保持液溫-15 ~-20°C滴加有機(jī)堿，同溫滴加羧基活化物質(zhì)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束后在相同條件下再滴加同 種有機(jī)堿和羥基酰化物質(zhì)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束后快速加入硫化成環(huán)物和催化劑，升溫至0~ 5°C反應(yīng)lh，分出有機(jī)相水洗后升溫至40~45°C回流反應(yīng)l_2h，HPLC檢測回流進(jìn)程。反應(yīng)完 成，加入無機(jī)堿水溶液調(diào)節(jié)PH值至8-9，分出有機(jī)相，加入水，用無機(jī)酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至2-5,分出有機(jī)相，減壓蒸餾后加入析晶溶劑，升溫溶清，降溫至-5~-10°C，析晶1.5-2h，過濾， 烘干，得目標(biāo)化合物（lS，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2,2，1]庚-3-酮(式 1)(簡稱:硫醇內(nèi)酯）。2. 如權(quán)利要求1所述美羅培南側(cè)鏈中間體(式I)的制備方法，其特征在于二氯甲烷水分 要求<0.01%。3. 如權(quán)利要求1所述美羅培南側(cè)鏈中間體(式I)的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)堿 選自二甲胺、吡啶、三乙胺、苯胺中的一種或幾種混合物。4. 如權(quán)利要求1所述美羅培南側(cè)鏈中間體(式I)的制備方法，其特征在于所述的羧基活 化物質(zhì)為氯甲酸異丙酯、氯甲酸甲酯和羰基二咪唑中的一種。5. 如權(quán)利要求1所述美羅培南側(cè)鏈中間體(式I)的制備方法，其特征在于所述的羥基酰 化物質(zhì)為特戊酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯中的一種。6. 如權(quán)利要求1所述美羅培南側(cè)鏈中間體(式I)的制備方法，其特征在于所述的硫化成 環(huán)物質(zhì)為硫化鈉、硫氫化鈉、硫化氫中的一種。7. 如權(quán)利要求1所述美羅培南側(cè)鏈中間體(式I)的制備方法，其特征在于所述的無機(jī)堿 碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀。8. 如權(quán)利要求1所述美羅培南側(cè)鏈中間體(式I)的制備方法，其特征在于所述的無機(jī)酸 為硫酸、鹽酸、磷酸。9. 如權(quán)利要求1所述美羅培南側(cè)鏈中間體(式I)的制備方法，其特征在于所述的催化劑 為四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、四丁基溴 化銨、十四烷基三甲基氯化銨中的一種。10. 如權(quán)利要求1所述美羅培南側(cè)鏈中間體(式I)的制備方法，其特征在于所述的析晶 溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、環(huán)己烷、正己烷、石油醚中的一種或幾種的混合溶劑。11. 如權(quán)利要求1所述美羅培南側(cè)鏈中間體(式I)的制備方法，其特征是:式Π :有機(jī)堿： 羧基活化物質(zhì)：有機(jī)堿:羥基?；镔|(zhì)：硫化成環(huán)物質(zhì)的摩爾比為1:1.15-1.3:1.2-1.4: 1.15-1.3：!.1-1.3：!.2-1.4〇
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種美羅培南側(cè)鏈中間體及其制備方法即：(1S，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮(式I)(簡稱：硫醇內(nèi)酯)的制備方法。本發(fā)明在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，二氯甲烷中加入(2S，4R)-2-羧基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧羰基)砒咯烷，經(jīng)羧基活化、羥基酰化、硫化成環(huán)，減壓蒸餾后加入析晶溶劑，降溫至-5～-10℃，析晶2小時(shí)，過濾得目標(biāo)產(chǎn)物(1S，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮(式I)(硫醇內(nèi)酯)。本發(fā)明所提供的硫醇內(nèi)酯純度高，氨解后即可制得高純度美羅培南側(cè)鏈，所采用方法反應(yīng)條件溫和，安全，對(duì)環(huán)境沒有污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)硫醇內(nèi)酯亦可用于厄他培南側(cè)鏈、多尼培南側(cè)鏈、某些氨基化合物、酯和酮類物質(zhì)的合成。
【IPC分類】C07D495/08
【公開號(hào)】CN105541864
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510942745
【發(fā)明人】張艷玲, 秦玉君, 米國瑞, 孫高杰
【申請(qǐng)人】邯鄲市康瑞生物科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2015年12月18日