一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-（2-噻吩乙酰氨基）頭孢菌素鈉的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢噻吩鈉藥品抗菌譜廣，對革蘭陽性菌的活性較強，適用于耐青霉素金葡菌（甲 氧西林耐藥者除外）和敏感革蘭陰性桿菌所致的呼吸道感染、軟組織感染、尿路感染、敗血 癥等，病情嚴(yán)重者可與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，但應(yīng)警惕可能加重腎毒性。本品不宜用 于細(xì)菌性腦膜炎病人。通過抑制細(xì)胞壁的合成，使細(xì)胞內(nèi)容物膨脹至破裂溶解，從而達到殺 菌作用。7- (2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉作為頭孢噻吩鈉藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對 于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7_(2_噻吩乙酰氨基）頭孢菌 素鈉的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol，亞硫酸鈉0.12-0.123mol，溶 于600ml溴化鈉溶液和500ml甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至5-9°C，滴加2-噻吩乙 酰乙醇0.06-0.062mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加時間控制在60-90min，加完之后保持 反應(yīng)3-3.5h，減壓蒸餾，除去甲胺，加入硝基甲烷120ml，加入草酸溶液，使溶液pH處于3- 4,分出有機層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加水200ml，加入碳酸鈉溶液使溶液 pH維持在6-6.5，分出水層，減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解固體，過濾，減壓干燥， 得白色7-(2_噻吩乙酰氨基）頭孢菌素鈉；其中，步驟（i)所述的溴化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 40-50%，步驟（i)所述的甲胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%，步驟（i)所述的減壓蒸餾所處 壓力為1.5-1.6kPa，步驟⑴所述的硝基甲烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟⑴所述的減壓 濃縮所處壓力為1 · 8-1 · 9kPa，步驟(i)所述的減壓干燥所處壓力為1 · 3-1 · 35kPa。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] 一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-( 2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在反應(yīng)容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol，亞硫酸鈉0.12mol，溶于600ml質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為40 %溴化鈉溶液和500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至5 °C，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.06mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加時間控制在60min，加完之后 保持反應(yīng)3h，1.5kPa減壓蒸餾，除去甲胺，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %硝基甲烷120ml，加入草酸溶 液，使溶液pH處于3，分出有機層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加水200ml，加入 碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，1.8kPa減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入甲胺 溶解固體，過濾，1.3kPa減壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基）頭孢菌素鈉7.52g，收率 45% 〇
[0012] 實例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol，亞硫酸鈉0.121mol，溶于600ml質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為45 %溴化鈉溶液和500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92%甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至7 °C，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.061mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加時間控制在80min，加完之后 保持反應(yīng)3.2h，1.55kPa減壓蒸餾，除去甲胺，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為63%硝基甲烷120ml，加入草 酸溶液，使溶液PH處于4,分出有機層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加水200ml， 加入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，1.85kPa減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入 甲胺溶解固體，過濾，減1.32kPa壓干燥，得白色7-(2_噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉8.03g，收 率 48 %。
[0014]實例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol，亞硫酸鈉0.123mol，溶于600ml質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為50 %溴化鈉溶液和500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至9 °C，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.062mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加時間控制在90min，加完之后 保持反應(yīng)3.5h，1.6kPa減壓蒸餾，除去甲胺，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %硝基甲烷120ml，加入草酸 溶液，使溶液PH處于4,分出有機層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加水200ml，加 入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，1.9kPa減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入甲 胺溶解固體，過濾，1.35kPa減壓干燥，得白色7-( 2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉8.69g，收率 52%〇
【主權(quán)項】
1. 一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉的合成方法，其特征在 于，包括如下步驟：（i )在反應(yīng)容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol，亞硫酸鈉0.12 - 0.123mol，溶于600ml溴化鈉溶液和500ml甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至5-9°C，滴 加2-噻吩乙酰乙醇0.06-0.062mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加時間控制在60-90min，加 完之后保持反應(yīng)3-3.5h，減壓蒸餾，除去甲胺，加入硝基甲烷120ml，加入草酸溶液，使溶液 pH處于3-4,分出有機層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加水200ml，加入碳酸鈉 溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解固體，過 濾，減壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉;步驟(i)所述的溴化鈉溶液的質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為40-50%，步驟(i)所述的甲胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2.-種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.5-1.6kPa。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2.-種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的硝基甲烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2.-種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的減壓濃縮所處壓力為1.8-1.9kPa。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2.-種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的減壓干燥所處壓力為1.3-1.35kPa。
【專利摘要】一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉的合成方法，包括如下步驟：(i)在反應(yīng)容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol,亞硫酸鈉0.12-0.123mol,溶于600ml溴化鈉溶液和500ml甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至5℃-9℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.06-0.062mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加時間控制在60-90min,加完之后保持反應(yīng)3-3.5h,減壓蒸餾，除去甲胺，加入硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH處于3-4，分出有機層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加水200ml,加入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解固體，過濾，減壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D501/06, C07D501/34
【公開號】CN105541869
【申請?zhí)枴緾N201510970627
【發(fā)明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月22日