在壓片中使用的烷基纖維素及包含烷基纖維素的固體制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及在制藥和食品領(lǐng)域中即使在以少量添加時(shí)也表現(xiàn)出高可成形性的烷 基纖維素以及包含所述烷基纖維素的固體制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 在制藥和食品領(lǐng)域中，生產(chǎn)固體制劑，特別是片劑的方法的例子包括干法直接壓 片方法，所述方法包括將藥物與添加劑混合并將得到的混合物按原樣壓片的步驟，以及濕 法制粒壓片方法，所述方法包括以下步驟：在粘合劑溶液或者諸如水的適當(dāng)溶劑存在的情 況下將藥物和添加劑的混合物制粒，將得到的顆粒干燥，并將干燥的顆粒壓片。在干法直接 壓片方法中，當(dāng)藥物或添加劑具有不良流動(dòng)性或可成形性時(shí)，例如可以采用包含對(duì)混合物 進(jìn)行輯壓（干法制粒），破碎（crush)，然后壓片的步驟的干法制粒壓片方法。在濕法制粒 壓片方法中，可以使用攪拌制粒機(jī)或者流化床制粒機(jī)。
[0003] 近年來頻繁地采用干法直接壓片方法，因?yàn)榧词顾幬飳?duì)水敏感也可以使用該 方法，或者因?yàn)樵摲椒ǖ暮?jiǎn)單工藝有助于工藝控制。然而，與濕法制粒壓片方法相比， 干法直接壓片方法通常需要大量的添加劑以確?？沙尚涡?。具有高可成形性的添加 劑的例子包括具有高可成形性的結(jié)晶纖維素 （JP 06-316535A)、羥烷基纖維素精細(xì)顆 粒（W0 2011/065350A)以及具有高可成形性和高流動(dòng)性的低取代羥丙基纖維素 （JP 2010-254756A)〇
[0004] 另一方面，近來具有減小片劑的尺寸以使其容易吞咽并由此減少諸如粘合劑的添 加劑的量的趨勢(shì)。因此需要即使在以少量添加時(shí)也能夠增強(qiáng)片劑硬度的粘合劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 然而，JP 06-316535A中描述的添加劑不能被用于具有高藥物含量的固體制劑或 小尺寸片劑，因?yàn)樵撎砑觿┑牧勘仨氃黾右源_保可成形性。WO 2011/065350A中描述的添加 劑可成形性優(yōu)異，但是崩解較差。JP 2010-254756A中描述的添加劑崩解優(yōu)異，但是可成形 性不令人滿意。因此，在傳統(tǒng)技術(shù)中，當(dāng)添加劑的量少時(shí)，難以在不犧牲崩解的情況下確保 高可成形性。
[0006] 本發(fā)明是鑒于上述情況作出的。本發(fā)明的目的是提供一種即使在以少量添加時(shí)可 成形性也優(yōu)異并且不會(huì)顯著延遲崩解的烷基纖維素；包含所述烷基纖維素的固體制劑；以 及用于生產(chǎn)該固體制劑的方法。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人已進(jìn)行了深入研究。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過使用具有特定比 表面積的烷基纖維素可以實(shí)現(xiàn)該目的，從而導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
[0008] 本發(fā)明的一方面，提供一種在壓片中使用的烷基纖維素，所述烷基纖維素具有通 過BET方法測(cè)得的0. 5至10. 0m2/g的比表面積，以及包含在壓片中使用的所述烷基纖維素 的固體制劑。本發(fā)明的另一方面，還提供一種用于生產(chǎn)在壓片中使用的烷基纖維素的方法， 所述烷基纖維素具有通過BET方法測(cè)得的0. 5至10. 0m2/g的比表面積，該方法包括以下步 驟：使?jié){柏與堿金屬氫氧化物溶液接觸，以獲得堿纖維素；使所述堿纖維素與醚化劑反應(yīng)， 以獲得第一烷基纖維素；將第一烷基纖維素粉碎（pulverize);以及在酸性催化劑存在的 情況下通過水解作用或者在氧化劑存在的情況下通過氧化分解使粉碎的第一烷基纖維素 解聚，以獲得第二烷基纖維素。在本發(fā)明的另一方面，還提供一種用于生產(chǎn)固體制劑的方 法，該方法包括：用于生產(chǎn)在壓片中使用的烷基纖維素的方法的各步驟和通過干法直接壓 片方法或者干法制粒壓片方法將包含藥物和所生產(chǎn)的在壓片中使用的烷基纖維素的混合 物或制粒產(chǎn)物壓片的步驟。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，由于所述烷基纖維素表現(xiàn)出高可成形性，所以當(dāng)通過干法直接壓片 方法或者干法制粒壓片方法生產(chǎn)片劑時(shí)，所述烷基纖維素能夠增強(qiáng)片劑硬度。具體來說，它 可有效用于其中添加劑的量有限的配制劑，例如，其中應(yīng)當(dāng)增加藥物含量的配制劑，用于小 尺寸片劑的配制劑，或者用于必須在低壓片壓力生產(chǎn)的含顆粒片劑的配制劑。另外，由于所 述烷基纖維素表現(xiàn)出高可成形性，所以在干法制粒期間能夠高產(chǎn)率地獲得薄片（flake)，并 且將所得到的薄片再次粉碎，以生產(chǎn)顆?；蛘咴诰?xì)粉末存在的量減少的情況下生產(chǎn)精細(xì) 顆粒。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面將更具體地描述本發(fā)明。
[0011] 所述烷基纖維素具有通過BET (BET多點(diǎn)）方法測(cè)得的0· 5至10. 0m2/g，優(yōu)選0· 5 至7. 0m2/g，更優(yōu)選I. 0至7. 0m2/g，進(jìn)一步更優(yōu)選1. 2至7. 0m2/g，特別優(yōu)選1. 2至2. 0m2/g 的比表面積。具有低于〇.5m2/g的比表面積的烷基纖維素不能表現(xiàn)出期望的可成形性。具 有超過10.0 mVg的比表面積的烷基纖維素在生產(chǎn)片劑期間與藥物的可混合性變差，或者流 動(dòng)性變差。
[0012] 可以使用BET(BET多點(diǎn)）方法分析比表面積，該方法基于惰性氣體的低溫低濕度 物理吸附，并且包括在液氮溫度在樣品粉末顆粒的表面上吸附具有已知吸附占據(jù)面積的分 子的步驟，以從吸附量確定樣品的比表面積。例如，可以按照日本藥典第16版中描述的 常用試驗(yàn)（General Tests)中的"通過氣體吸附測(cè)比表面積（Specific Surface Area by Gas Adsorption)"的"方法2 :體積法"使用自動(dòng)化比表面積和孔分布分析器"TriStar II 3020"（麥克默瑞提克公司（Micromeritics)的產(chǎn)品）測(cè)量比表面積。
[0013] 所述烷基纖維素的2%按重量計(jì)的水溶液在20°C時(shí)的粘度優(yōu)選為1至15mPa · s， 更優(yōu)選為2至8mPa · s，進(jìn)一步更優(yōu)選為2至6mPa · s，特別優(yōu)選為2. 5至4. 5mPa · s。在解 聚步驟中可能不能容易地獲得粘度低于ImPa · s的烷基纖維素。粘度超過15mPa · s的烷 基纖維素可具有不良崩解，并且還具有不良可成形性，因此不會(huì)增強(qiáng)片劑硬度。
[0014] 如JP 06-316535A或WO 2011/065350A中描述的，已經(jīng)知道具有較低聚合度（即， 較低粘度）的聚合物通常具有較低的可成形性。然而，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，具有較低聚合 度的烷基纖維素的可成形性優(yōu)異。據(jù)推測(cè)，具有較低粘度，即較低聚合度的烷基纖維素傾向 于進(jìn)行分子鏈重排，因此在壓縮期間其容易的塑性變形提高了可成形性，并且增加片劑硬 度。
[0015] 當(dāng)烷基纖維素的2%按重量計(jì)的水溶液在20°C時(shí)的粘度等于或大于600mPa. s 時(shí)，可以按照日本藥典第16版中描述的常用試驗(yàn)中的"粘度確定"使用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)量粘 度。當(dāng)烷基纖維素的2%按重量計(jì)的水溶液在20°C時(shí)的粘度小于600mPa. s時(shí)，可以按照 日本藥典第16版中描述的常用試驗(yàn)中的"通過毛細(xì)管粘度計(jì)測(cè)量粘度"使用烏氏粘度計(jì) (Ubbelohde-type viscometer)測(cè)量粘度。
[0016] 所述烷基纖維素具有優(yōu)選為1至120 μ m，更優(yōu)選為1至70 μ m，進(jìn)一步更優(yōu)選為10 至70 μ m，進(jìn)一步更優(yōu)選為10至50 μ m，特別優(yōu)選為10至30 μ m的平均顆粒大小。平均顆 粒大小小于I ym的烷基纖維素在生產(chǎn)片劑期間與藥物的可混合性或者流動(dòng)性會(huì)變差。平 均顆粒大小大于120 μπι的烷基纖維素不能確保足夠的比表面積，因此它可能不具有期望 的可成形性。
[0017] 平均顆粒大小是基于體積的平均顆粒大小，并且例如由日經(jīng)技術(shù)圖書株式會(huì)社 (Nikkei Gijutsu Tosho Co. Ltd·,)在 1985 年出版的由日本粉體工程協(xié)會(huì)（The Society of Powder Technology)和日本粉體工業(yè)技術(shù)協(xié)會(huì)（The Association of Powder Method Industry and Engineering)編輯的""粉末特征示例的修正和擴(kuò)大版本（Kaitei Zoho Funtai Bussei Zusetsu)(修訂增補(bǔ)版，帶插圖的粉末的物理性質(zhì)（Physical Properties of Powder with Illustrations)" 的 88 頁中描述的，使用公式：{Σ(η?3)/Ση}1/3 計(jì)算平 均顆粒大小，其中D是粒徑，η是具有該粒徑的顆粒的數(shù)目，Ση是顆?？倲?shù)。術(shù)語"D5。"是 指累積顆粒大小分布為50%時(shí)的顆粒大?。?，平均顆粒大小）。可以使用干法激光衍射 方法測(cè)量平均顆粒大小。例如，可以使用英格蘭馬爾文儀器公司（Malvern Instruments) 的"Mastersizer 3000"（商標(biāo)名稱）或者德國(guó)新帕泰克公司（Sympatec GmbH)的HELOS系 統(tǒng)，以該方法根據(jù)通過向由壓縮空氣噴射出的粉末樣品照射激光獲得的衍射強(qiáng)度來確定基 于體積的平均顆粒大小。
[0018] 所述烷基纖維素具有優(yōu)選為0. 01至0. 50g/mL，更優(yōu)選為0. 03至0. 50g/mL，進(jìn)一 步更優(yōu)選為〇. 1至〇. 50g/mL，尤其優(yōu)選為0. 2至0. 4g/mL的松散堆積密度（loose bulk density)。松散堆積密度小于0.0 lg/mL的烷基纖維素在生產(chǎn)片劑期間與藥物的可混合性 或者流動(dòng)性會(huì)變差。松散堆積密度超過〇. 5g/mL的烷基纖維素的可成形性可能變差。
[0019] 術(shù)語"松散堆積密度"是指松散填充狀態(tài)下的堆積密度，并且是通過包含以下步驟 的方法確定的：使樣品通過JIS 22目的篩網(wǎng)（開口 ：710μπι);從圓筒形容器上方23cm將 樣品均勻地送入該圓筒形容器，該圓筒形容器由不銹鋼制成，具有5. 03cm的直徑和5. 03cm 的高度（容積：l〇〇ml);使樣品的上表面平整；然后稱重剩余的樣品。
[0020] 所述烷基纖維素是在纖維素的葡萄糖環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)羥基已經(jīng)被醚化的非離 子聚合物。所述烷基纖維素的例子包括甲基纖維素和乙基纖維素。其中，從可成形性和崩 解的角度來看，甲基纖維素是特別優(yōu)選的。
[0021] 所述烷基纖維素的取代度沒有特別限制。例如，甲基纖維素具有優(yōu)選為按重量計(jì) 26. 0至33. 0%，更優(yōu)選為按重量計(jì)27. 5至31. 5%的甲氧基取代度?？梢允褂没谌毡舅?典第16版中描述的甲基纖維素的取代度的測(cè)定方法的方法測(cè)定甲氧基取代度。
[0022] 類似于所述烷基纖維素的物質(zhì)的例子包