制備1，2，3，4-四氫化萘和萘衍生物的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及制備1，2,3,4-四氨化糞和糞衍生物的新方法。由于有用的構(gòu)造單元或 由于它們的生物活性，運(yùn)樣的化合物被認(rèn)為是引人關(guān)注的。
【背景技術(shù)】
[0002] 包含諸如糞或1，2,3,4-四氨化糞核屯、的二環(huán)核屯、的化合物是特別引人關(guān)注的，因 為它們具有生物活性，或者因?yàn)樗鼈兪呛铣善渌衔锏挠袃r(jià)值的中間體。因此，存在對(duì)研 發(fā)運(yùn)樣的化合物的新的合成方法的持續(xù)關(guān)注。
[0003] 在EP1831159中，制備了 1，2，3，4-四氨化糞衍生物，其用于治療CNS疾病和胃腸道 素亂，如下面的方案所示，從氣-四氨糞酬開(kāi)始。
[0004]
[0005] 根據(jù)該方法，從各自的苯橫酷基中間體獲得胺需要五個(gè)步驟，并且另外，其使用 LiAl化和NaN3,其已知難W在工業(yè)規(guī)模中操作。
[0006] 在EP0728738中，根據(jù)下面的方案制備1，2,3,4-四氨化糞(和巧滿)衍生物。
[0007]
[0008] 該合成路線需要使用金屬催化劑用于氨化步驟。
[0009] EP1564202由7-甲氧基-四氨糞酬制備了阿戈美拉汀(Agomelatine)，一種用于治 療嚴(yán)重抑郁障礙的化合物化P0447285B1):
[0010]
[0011] 該方法是非常短的，但是使用了節(jié)胺和庚酸，其是顯示毒性的物質(zhì)。
[0012]
[0013] W02012046253A2根據(jù)上面的方案制備了阿戈美拉汀。該方法需要非常低的溫度(- 70°CW下）用于進(jìn)行第一個(gè)步驟，在制作過(guò)程中條件難于保持。還認(rèn)為包括還原CN基團(tuán)和消 除雙鍵的形成的第二步驟是與現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的報(bào)道相沖突的反應(yīng)。
[0014] 在EP2562151A1中，通過(guò)根據(jù)下面的方案制備的氯乙基糞衍生物制備了阿戈美拉 汀。該方法W兩個(gè)可能的路線進(jìn)行：i)形成各自的鄰苯二甲酯亞胺并且水解，ii)形成各自 的硝基-衍生物并且隨后催化氨化，iii)形成各自的N，N-二甲酯胺基乙基衍生物，隨后水 解。然后在已知條件下將獲得的乙胺中間體乙酷化為阿戈美拉汀。
[0015]
[0016] 該方法也非常的長(zhǎng)，并且包括使用已知的為遺傳毒性物質(zhì)的硫酸二甲醋。
[0017] 鑒于上述缺點(diǎn)，仍然存在對(duì)運(yùn)樣的糞和1，2,3,4-四氨化糞衍生物的合成方法的需 要，其將使用更安全的試劑，將簡(jiǎn)短并同時(shí)適于工業(yè)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明公開(kāi)了由式I的化合物制備式IV的化合物的新的方法，
[0019]
[0020] 其中環(huán)A可W是芳族或雜芳族環(huán)，其中每個(gè)可W任選地被取代，并且Y可W是面素， 優(yōu)選地為氯原子、徑基或被保護(hù)徑基、氨基或取代的氨基、酷胺基或取代的酷胺基、或鄰苯 二甲酯亞胺基團(tuán)。
[0021] 具體地，本發(fā)明公開(kāi)了通過(guò)包括締丙型重排步驟的新方法由式I的化合物制備式 IV的化合物。
[0022] 將式I的化合物轉(zhuǎn)化為式IV的化合物的新方法包括下面的步驟：
[0023] a)式I的化合物的締丙型重排，提供式II的化合物，
[0024]
[002引其中A和Y如上限定；
[00%] b)異構(gòu)化，提供式ΠI的化合物，
[0027]
[002引其中A和Y如上限定；
[0029] C)轉(zhuǎn)化為式IV的化合物，
[0030]
[00川其中A和Y如上限定。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的另一目的，上面描述的方法可進(jìn)一步包括步驟d)，其中當(dāng)Y不是酷氨 基時(shí)，Y被轉(zhuǎn)化為酷氨基，優(yōu)選地為NHC0C出。
[0033] 本發(fā)明的具體目的是先前未公開(kāi)的式I的化合物的締丙型重排，其能夠制備式II 的化合物。
[0034] 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是由式I或II的化合物制備式III的化合物，其包括締丙型重 排步驟。
[0035] 根據(jù)發(fā)明的進(jìn)一步目的，可W進(jìn)行上面描述的方法的步驟a)和b)，而不分離任何 中間體化合物。
[0036] 根據(jù)發(fā)明的另一目的，可W進(jìn)行上面描述的方法的步驟a)、b)和C)，而不分離任何 中間體化合物。
[0037]本發(fā)明的進(jìn)一步目的是由式la的化合物制備式I化的化合物的新方法。
[00；3 引
[0039] 其中A和Y如上限定。
[0040] 具體地，本發(fā)明公開(kāi)了通過(guò)包括締丙型重排步驟的新方法由式la的化合物制備式 la的化合物。
[0041 ]將式la的化合物轉(zhuǎn)化為式I化的化合物的新方法包括下面的步驟：
[0042] a)式I的化合物的締丙型重排，提供式Ila的化合物，其中Y如上限定；
[0043]
[0044] b)異構(gòu)化，提供式Ilia的化合物，其中巧日上限定；
[0045]
[0046] C)轉(zhuǎn)化為式I化的化合物，其中Y如上限定。
[0047] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，Y是面素原子，更優(yōu)選地是氯原子。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn) 一步目的，上面描述的方法可進(jìn)一步包括步驟d)，其中當(dāng)Y不是酷氨基時(shí)，Y被轉(zhuǎn)化為酷氨 基，優(yōu)選地為NHC0C出。
[004引在優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟d)Y優(yōu)選為面素原子，甚至更優(yōu)選地為氯原子。
[0049] 根據(jù)發(fā)明的進(jìn)一步目的，可W進(jìn)行上面描述的步驟a)和b)，而不分離任何中間化 合物。
[0050] 根據(jù)發(fā)明的另一目的，可W進(jìn)行上面描述的步驟a)、b)和C)，而不分離任何中間化 合物。
[0051] 本發(fā)明的具體目的是先前未公開(kāi)的式la的化合物的締丙型重排，其能夠制備式 Ila的化合物。
[0052] 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是通過(guò)締丙型重排步驟由式la或Ila的化合物制備式Ilia的 化合物。
[0053] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，通過(guò)上面描述的方法提供化合物Ila和Ilia的制備， 其中Y優(yōu)選為面素原子，最優(yōu)選地為氯原子。
[0054] 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是由式la的化合物制備阿戈美拉汀(式VI的化合物)或其鹽 的新方法。
[0化5]
[0056]具體地，本發(fā)明公開(kāi)了通過(guò)包括締丙型重排步驟的新方法由式la的化合物制備式 VI的阿戈美拉汀或其鹽。
[0057]在本發(fā)明的進(jìn)一步目的中，上面描述的方法可進(jìn)一步包括將式IVa的化合物轉(zhuǎn)化 為式V的化合物，其然后被轉(zhuǎn)化為式VI的化合物。
[0化引
[0059] 在本發(fā)明的另一目的中，上面描述的方法可進(jìn)一步包括將式IVa的化合物轉(zhuǎn)化為 式VII的化合物，如下面所限定，進(jìn)一步被轉(zhuǎn)化為式V的化合物，并且然后被轉(zhuǎn)化為式VI的化 合物。
[0060] -般定義
[0061] 術(shù)語(yǔ)"芳族環(huán)"表示由一個(gè)或多個(gè)環(huán)形成的C6-18芳族基團(tuán)，其可W被一個(gè)或多個(gè)取 代基取代，或者不被取代。優(yōu)選地，芳族環(huán)是C6-10環(huán)系統(tǒng)。典型的實(shí)例包括苯基、糞基和蔥 基。
[0062] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"表示包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的如上定義的芳族環(huán)。適合的雜原子對(duì)本 領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的，并且包括，例如氮、氧、硫、憐和娃。優(yōu)選的雜原子是氮、氧和 硫。
[0063] 術(shù)語(yǔ)"烷基"表示式Cm出的單價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，或者式U此"-1的環(huán)基團(tuán)，其中m 為碳原子數(shù)目。優(yōu)選的烷基基團(tuán)是Cl-20烷基，更優(yōu)選地是Ci-io烷基，更優(yōu)選地是Cl-8烷基。特 別優(yōu)選的烷基包括，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、正戊基、正 己基、正庚基、正辛基。
[0064] 術(shù)語(yǔ)"面代烷基"指在烷基鏈的一個(gè)或多個(gè)位置上被一個(gè)或多個(gè)面素原子取代的 烷基。
[0065] 術(shù)語(yǔ)"鏈締基"表示包含一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵和至少兩個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支 鏈部分。運(yùn)些部分符合式CmH(2m-l)，其中m為存在的碳原子的數(shù)目。優(yōu)選地，鏈締基為C2-20鏈締 基，更優(yōu)選地還為C2-1Q鏈締基，更優(yōu)選地還為C2-1Q，更優(yōu)選地還為C2-8鏈締基。
[0066] 術(shù)語(yǔ)"烘基"表示包含一個(gè)或多個(gè)碳碳Ξ鍵和至少兩個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈 部分。運(yùn)些部分符合式CmH(2m-3)，其中m為存在的碳原子的數(shù)目。優(yōu)選的烘基為C2-20烘基，更優(yōu) 選地還為C2-1Q烘基，更優(yōu)選地還為C2-1Q烘基，更優(yōu)選地還為C2-8烘基。
[0067] 術(shù)語(yǔ)"芳基"指如上所定義的芳族環(huán)系統(tǒng)。
[006引術(shù)語(yǔ)。取代的徑基"表不-0-烷基、-0-芳基、-0-〔(0)-烷基、-0-〔(0)-芳基、-0-S02- 0-烷基、-0-S02-0-面代烷基、-0-S0-2-0-芳基。優(yōu)選的取代的徑基為-0-Ci-8烷基、-0-〔6-ιο芳 基、-0-C (0) -Ci-8-烷基、-0-C (0) -C6-10-芳基、-0-S02-0-Ci-8烷基、被一個(gè)或多個(gè)面素原子取 代的-0-S02-0-Ci-8烷基、-O-SO-2-O-C6-10芳基。更優(yōu)選的取代的徑基為-0-甲基、-0-乙基、0- 正丙基、0-異丙基、-0-正下基、-0-異下基、-0-仲下基、-0-苯基、-0-對(duì)甲苯基、-0-1 -糞基、- 0-2-糞基、為-0-C (0)-甲基、-0-C (0)-乙基、-0-C (0)-正丙基、-0-C (0)-異丙基、-0-C (0)-苯 基、-0-S02-甲基、-0-S02-S氣甲基、-0-S02-對(duì)甲苯基。更優(yōu)選的取代的徑基為-0-甲基、-0- 乙基、0-正丙基、0-異丙基、-0-苯基、-0-對(duì)甲苯基、-0-S02-甲基、-0-S02-二氣甲基、-0-S02- 對(duì)甲苯基。更優(yōu)選的取代的