一種3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法。 技術(shù)背景
[0002] 3，4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，為一種白色結(jié)晶性固體，是重要的有機(jī)合成中間 體。以該物質(zhì)出發(fā)，可獲得多種藥物產(chǎn)品，如抗菌增效藥甲氧芐氨嘧啶、抗焦慮藥曲美托嗪、 腸胃藥馬來(lái)酸曲美布汀等，還可用于熱敏記錄材料中用作紫外吸收劑。隨著化工化學(xué)行業(yè) 的不斷發(fā)展，使3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯有著更廣闊的市場(chǎng)前景，因此，能夠簡(jiǎn)單高效 的生產(chǎn)3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯有很大的社會(huì)效益。
[0003] 目前，工業(yè)上常采用的制備方法是以3,4,5，_三甲氧基苯甲酸為原料，與甲醇在硫 酸催化下酯化而得。
[0004] 合成路線(xiàn)如下：
以該方法具有以下缺陷：（1)該反應(yīng)條件下為可逆反應(yīng)，反應(yīng)進(jìn)行不完全，粗品中通常 會(huì)有2%以上的原料殘留，這樣不僅造成原料浪費(fèi)，在反復(fù)精制后還降低了實(shí)際收率，收率約 為80%，間接提高了生產(chǎn)成本;（2)反應(yīng)中要用到硫酸。硫酸有刺激性氣味，腐蝕性強(qiáng)，使用過(guò) 程中需特別小心，危險(xiǎn)性大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的提供一種3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法， 其以氯甲烷為反應(yīng)物進(jìn)行酯化反應(yīng)，不僅解決了傳統(tǒng)工藝中反應(yīng)不完全的問(wèn)題，還大大降 低了生產(chǎn)操作中的危險(xiǎn)程度。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的實(shí)施方案為:一種3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 方法，步驟包括： (1) 在3，4，5-三甲氧基苯甲酸中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和縛酸劑，攪拌，降溫至 l〇°C以下，通入氯甲烷氣體，通畢，升溫至20°C~60°C，保溫反應(yīng)2~5h; (2) 反應(yīng)完畢后蒸餾濃縮，濃縮液加入到實(shí)驗(yàn)用水中，攪拌降溫至室溫，靜置、沉淀后抽 濾，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品； (3)將3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品投入甲醇中，攪拌升溫至60~65°C，回流1小時(shí) 后降至室溫。濃縮、蒸餾、抽濾、烘干后得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯純品。
[0007] 作為優(yōu)化，步驟（1)中，在反應(yīng)液中還加有催化劑，所述催化劑為聚乙二醇、溴化鈉 中的一種或它們的混合物，催化劑加入量為3，4，5-三甲氧基苯甲酸重量的10~20%。
[0008] 作為優(yōu)化，步驟（1)中，所述3，4，5-三甲氧基苯甲酸和N，N-二甲基甲酰胺的重量體 積比為1:3~10,3,4,5_三甲氧基苯甲酸和縛酸劑的重量比為1:0.1~0.3。所述縛酸劑為為 碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的任意一種。
[0009] 作為優(yōu)化，步驟(2)中，所述濃縮液和實(shí)驗(yàn)用水的體積比為1:2~3。
[0010] 作為優(yōu)化，步驟(3)中，所述3，4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品和甲醇的重量體積 比為 1:2 ~3(w/v)。
[0011] 本發(fā)明的技術(shù)路線(xiàn)為：
本發(fā)明克服了原有合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯工藝中原料反應(yīng)不完全、收率不 理想、生產(chǎn)操作過(guò)程中危險(xiǎn)性大等缺陷，具有以下積極效果： 1、酯化反應(yīng)可進(jìn)行完全:傳統(tǒng)工藝中以甲醇、硫酸進(jìn)行制備，為可逆反應(yīng)，反應(yīng)進(jìn)行不 完全，粗品中會(huì)有2%以上的原料殘留，造成生廣浪費(fèi)，間接提尚生廣成本;新的合成工藝中 解決了這一問(wèn)題，使反應(yīng)變?yōu)閱蜗蚍磻?yīng)，原料反應(yīng)更徹底，減少了浪費(fèi)。
[0012] 2、收率與傳統(tǒng)工藝相比有一定提升:傳統(tǒng)工藝的收率約為80%，改用新工藝后，精 制的次數(shù)減少了，降低了產(chǎn)品的損失，收率提升到85%左右。
[0013] 3、生產(chǎn)中避免使用硫酸，降低了危險(xiǎn)系數(shù)。
[0014] 4、該反應(yīng)后處理簡(jiǎn)便，產(chǎn)品易于分離，節(jié)省了人工物力。
[0015] 5、生產(chǎn)中所用有機(jī)溶劑經(jīng)簡(jiǎn)單處理后可充分回收，低損耗，循環(huán)利用，降低生產(chǎn)成 本，廢棄物少，節(jié)能環(huán)保。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明：下述各實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而 并非對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明所使用3,4,5_三甲氧基苯甲酸是通過(guò)沒(méi)食子酸按傳統(tǒng)方法制 得，其他實(shí)驗(yàn)儀器及試劑均為市售產(chǎn)品。
[0017]實(shí)施例1: 一種3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具體方法和步驟是： (1) 在三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸20g，DMF80ml、氫氧化鈉4g，溴化鈉2g，攪 拌、降溫至l〇°C以下，通入氯甲烷氣體6g。通畢，升溫至45°C左右，保溫反應(yīng)5h; (2) 反應(yīng)完畢后蒸餾濃縮，將濃縮液加入200ml實(shí)驗(yàn)用水中，攪拌降溫至室溫，靜置、沉 淀后抽濾，得粗品； (3)將粗品投入80ml甲醇中，攪拌升溫至60~65°C，回流1小時(shí)后降至室溫。濃縮蒸餾、 抽濾、烘干后得純品18.2g，收率約為85.4%，含量經(jīng)HPLC檢測(cè)為99.89%，熔點(diǎn):83°C~84°C。
[0018] 實(shí)施例2:-種3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具體方法和步驟是： (1) 在三口瓶中加入3,4,5_三甲氧基苯甲酸20g，DMF150ml、碳酸鈉5g，溴化鈉3g，攪拌、 降溫至l〇°C以下，通入氯甲烷氣體6g。通畢，升溫至50°C左右，保溫反應(yīng)4h; (2) 反應(yīng)完畢后蒸餾濃縮，將濃縮液加入300ml實(shí)驗(yàn)用水中，攪拌降溫至室溫，靜置、沉 淀后抽濾，得粗品； (3) 將粗品投入60ml甲醇中，攪拌升溫至60~65°C，回流1小時(shí)后降至室溫。濃縮蒸餾、 抽濾、烘干后得純品18.0g，收率約為84.5%，含量經(jīng)HPLC檢測(cè)為99.80%，熔點(diǎn):82°C~83°C。
[0019] 實(shí)施例3:-種3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具體方法和步驟是： (1) 在三口瓶中加入3,4,5_三甲氧基苯甲酸60g，DMF300ml、碳酸鈉18g，溴化鈉12g，攪 拌、降溫至l〇°C以下，通入氯甲烷氣體18g。通畢，升溫至55°C左右，保溫反應(yīng)3h; (2) 反應(yīng)完畢后蒸餾濃縮，將濃縮液加入700ml實(shí)驗(yàn)用水中，攪拌降溫至室溫，靜置、沉 淀后抽濾，得粗品； (3) 將粗品投入220ml甲醇中，攪拌升溫至60~65°C，回流1小時(shí)后降至室溫。濃縮蒸餾、 抽濾、烘干后得純品54.1 g，收率約為84.7%，含量經(jīng)HPLC檢測(cè)為99.63%，熔點(diǎn):82°C~83°C。
[0020] 實(shí)施例4: 一種3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具體方法和步驟是： (1) 在三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸100g，DMF600ml、氫氧化鈉25g，攪拌、降溫 至1 〇°C以下，通入氯甲烷氣體30g。通畢，升溫至60°C左右，保溫反應(yīng)2h; (2) 反應(yīng)完畢后蒸餾濃縮，將濃縮液加入1500ml實(shí)驗(yàn)用水中，攪拌降溫至室溫，靜置、沉 淀后抽濾，得粗品； (3) 將粗品投入300ml甲醇中，攪拌升溫至60~65°C，回流1小時(shí)后降至室溫。濃縮蒸餾、 抽濾、烘干后得純品90.8g，收率約為85.3%，含量經(jīng)HPLC檢測(cè)為99.55%，熔點(diǎn):81°082°C。
[0021] 實(shí)施例5: -種3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具體方法和步驟是： (1) 在三口瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸10(^，01^6001111、氫氧化鈉258，聚乙二醇 l〇g，攪拌、降溫至l〇°C以下，通入氯甲烷氣體30g。通畢，升溫至35°C左右，保溫反應(yīng)3h; (2) 反應(yīng)完畢后蒸餾濃縮，將濃縮液加入1500ml實(shí)驗(yàn)用水中，攪拌降溫至室溫，靜置、沉 淀后抽濾，得粗品； (3) 將粗品投入300ml甲醇中，攪拌升溫至60~65°C，回流1小時(shí)后降至室溫。濃縮蒸餾、 抽濾、烘干后得純品91.5g，收率約為85.9%，含量經(jīng)HPLC檢測(cè)為99.75%，熔點(diǎn):83°C~84°C。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步驟包括： (1) 在3，4，5-三甲氧基苯甲酸中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和縛酸劑，攪拌，降溫至 l〇°C以下，通入氯甲烷氣體，通畢，升溫至20°C~60°C，保溫反應(yīng)2~5h; (2) 反應(yīng)完畢后蒸餾濃縮，濃縮液加入到實(shí)驗(yàn)用水中，攪拌降溫至室溫，靜置、沉淀后抽 濾，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品； (3) 將3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品投入甲醇中，攪拌升溫至60~65°C，回流1小時(shí) 后降至室溫;濃縮、蒸餾、抽濾、烘干后得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯純品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步驟 (1)中，在反應(yīng)液中還加有催化劑，所述催化劑為聚乙二醇、溴化鈉中的一種或它們的混合 物，催化劑加入量為3，4，5-三甲氧基苯甲酸重量的10~20%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步驟 (1) 中，所述3,4,5_三甲氧基苯甲酸和N，N-二甲基甲酰胺的重量體積比為1:3~10,3,4,5-三甲氧基苯甲酸和縛酸劑的重量比為1:0.1~0.3。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述 縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步驟 (2) 中，所述濃縮液和實(shí)驗(yàn)用水的體積比為1:2~3。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步驟 (3) 中，所述3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品和甲醇的重量體積比為1:2~3。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其以3,4,5-三甲氧基苯甲酸為原料，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，與氯甲烷氣體在20℃～60℃進(jìn)行酯化反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中，以碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的任意一種無(wú)機(jī)堿性化合物為縛酸劑，視具體的反應(yīng)條件決定是否加入催化劑，催化劑是聚乙二醇或溴化鈉中的任意一種或他們的混合物。該方法簡(jiǎn)單易行，操作簡(jiǎn)便，高效環(huán)保，可用于商業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)，滿(mǎn)足不斷增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。
【IPC分類(lèi)】C07C69/92, C07C67/10
【公開(kāi)號(hào)】CN105566115
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610063185
【發(fā)明人】楊彥明, 陳波, 王文龍, 趙國(guó)鋒
【申請(qǐng)人】張家界久瑞生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2016年1月30日