一種制備手性α-氟-β-氨基酸衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種有機合成中間體的制備方法，尤其是涉及一種制備手性 α -氟-β -氨基酸衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] β -氨基酸，在結(jié)構(gòu)上與α -氨基酸最為接近，并且β -氨基酸形成的β -肽不僅 能形成穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)，而且對肽水解酶的穩(wěn)定性更好（D. Seebach, J. L. Matthews, Chem. Commun. 1997,2015 - 2022)。因此，氟代的β-氨基酸以及相應(yīng)的氟代β-肽的合成，在 醫(yī)藥以及生物活性分子的開發(fā)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用（Enantioselective Synthesis of β -Amino Acids, 2nd ed. (Eds. :Ε· Juaristi, V. A. Soloshonok)，Wiley, New York, 2005) 〇
[0003] 因為涉及到手性sp3碳-氟鍵的構(gòu)建，a -氟_β -氨基酸在合成上具有很大的難 度。目前已知的合成方法有對a-羥基-β-氨基酸酯脫氧氟化的制備方法，但這種方法路 線長（從a-氨基酸開始，十余步反應(yīng)），并且氟化過程伴隨著重排反應(yīng)（T. Yoshinari，F(xiàn). Gessier，C. Noti，A. Κ· Beck, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 2011，94, 1908 - 1942)。另外，對 手性烯醇負離子的氟化也被用來合成此類化合物，但這種方法選擇性以及產(chǎn)率往往不高， 且制備方法昂貴（（a) P. J. Duggan, M. Johnston, T. L. March, J. Org. Chem. 2010, 75, 7365 -7372 ； (b) V. Peddie, A. D. Abell, Helv. Chim. Acta 2012, 95, 2460 - 2472) 〇
[0004] 最近，發(fā)展了 a-氟-β-二羰基化合物與亞胺在有機堿催化下的加成反應(yīng)，能 夠取得較好的產(chǎn)率和非對映選擇性，但后續(xù)脫羧制備a-氟代β-氨基酸過程卻發(fā)生了 相當程度的消旋，導(dǎo)致C-F鍵生成的立體選擇性不高（Y. Pan，Y. Zhao, T. Ma，Y. Yang，Η. Liu, Z. Jiang, C. -H Tan, Chem. Eur. J. 2010, 16, 779 - 782)。氟溴乙酸乙酯對手性亞胺的 Reformatsky反應(yīng)也被用來構(gòu)建α -氟-β -氨基酸，但立體選擇性很差（2.-1\]11^，￥.-6· Huanga，F(xiàn). -L. Qing，Chin. Chem. Lett. 2011，22, 919 - 922)。
[0005] 考慮到α-氟-β-氨基酸的重要性以及目前方法的局限性，發(fā)展簡潔高效的合成 方法具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種手性 α -氟-氨基酸衍生物的制備方法，該方法制備條件溫和，方法高效，且制備得到的 α -氟-β -氨基酸衍生物的光學(xué)純度高。
[0007] 本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0008] -種制備手性a -氟-氨基酸衍生物的方法，其特征在于，在有機溶劑中，手性 (Rs)-N-(叔丁基亞磺酰）亞胺、氟乙酸烷基酯以及堿在-90°C~30°C溫度下，反應(yīng)0. 5~5 個小時，得到手性a -氟-β-氨基酸；
[0009] 其中，（Rs)-N-(叔丁基亞磺酰）亞胺具有如下結(jié)構(gòu)式：
[0010] .....
(1)
[0011] 其中：R為Ci 9的烷基、C2 s的烯基、c412的芳基或c412的取代芳基；
[0012] 所述的取代芳基為Ci 6的烷基取代的芳基、Ci s的烷氧基取代的芳基、鹵代芳基、酯 基取代的芳基、硝基取代的芳基或腈基取代的芳基；
[0013] 所述的芳基為苯基、萘基或吡啶基。
[0014] 所述的氟乙酸烷基酯具有如下結(jié)構(gòu)式：
[0015]
(2)
[0016] 其中R'為Q 6的烷基或Q 6的烷基取代的苯基。
[0017] 所述的堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、雙（三甲基硅基）氨基鋰、雙（三甲基）硅基氨 基納、雙（二甲基）??圭基氨 1基鐘或-（異丙基）胺基裡。
[0018] (Rs)-N-(叔丁基亞磺酰）亞胺、氟乙酸烷基酯以及堿的摩爾比為1 :(1~ 2. 5) : (1 ~2. 5)。
[0019] 所述的有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0020] 典型反應(yīng)如下：
[0021]
[0022] 上述式（1)中（Rs)-N-(叔丁基亞橫醜）亞胺可米用文獻Liu, G. ;Cogan, D. A.; Owens, T. D. ;Tang, Τ· P. ;Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278 報道的方法制備·
[0023] 上述式（2)中所示的氟乙酸烷基酯可采用常規(guī)的合成方法進行制備，其中氟乙酸 甲酯和氟乙酸乙酯是大宗的化學(xué)品。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用氟乙酸烷基酯（特別是大宗的化學(xué)品氟乙酸甲酯和 氟乙酸乙酯）作為起始原料，通過與手性亞胺發(fā)生加成反應(yīng)，得到手性ct-氟-β-氨基酸。 這種方法簡潔高效，普適性高。
[0025] 本發(fā)明制備的手性α -氟_β -氨基酸的方法，制備用到的原料經(jīng)濟易得，制備的 工藝條件溫和、方法高效且制備得到的α-氟-β-氨基酸光學(xué)純度高。本發(fā)明制備得到的 手性α -氟-β -氨基酸，為一種潛在的生物活性分子合成砌塊，有望在不對稱合成以及醫(yī) 藥研發(fā)領(lǐng)域得到應(yīng)用。
【具體實施方式】
[0026] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。
[0027] 以下實施例中，反應(yīng)的產(chǎn)率指的是分離收率；dr指的是反應(yīng)的非對映異構(gòu)體比 例。
[0028] 實施例1
[0029] 在-80°C下，LiHMDS(l. OmL，1. 0M溶于THF中）逐滴加入含有氟乙酸甲酯（92毫 克，l.Ommol)、式（2a)所示的亞胺（209毫克，lmmol)、以及3ml無水THF的反應(yīng)瓶中，反應(yīng) 體系氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，低溫下加入4ml氯化銨 水溶液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃?。?0mlX3)。有機相用無水 硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚（1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品3a (265 毫克），產(chǎn)率為88% (265毫克），dr為47:1。
[0030]
[0031] 化合物3a的表征數(shù)據(jù)：
[0032]
[0033] 類白色至白色結(jié)晶固體，111.口.91.5-92.31：;1!1匪1?(4001抱，〇)(：1 3)37.28-6. 37 (m, 4H), 5. 33 (d, J = 47. 2Hz, 1H), 4. 90 (dd, J = 27. 6, 9. 3Hz, 1H), 4. 23 (d, J = 9. 1Hz, 1H), 3. 71(s, 3H), 1. 25(s, 9H). 13C NMR(101MHz, CDC13) δ 170. 02, 169. 94, 138. 54, 130. 44, 1 28. 76, 127. 08, 92. 41，60. 62, 60. 47, 56. 72, 22. 35.19F NMR(376MHz，CDC13) δ -204. 34(dd，J =47.1,26.9Hz) ； IR (f i lm) vnax = 3051, 1760, 1578, 1428, 1342, 1140cm 1 ；MS (ESI) m/ z:302. 1[M+H+], HRMScalcd for C14H21FN03S:302. 1221, found 302. 1213.
[0034] 實施例2
[0035] 在_70°C下，LiHMDS(l. 4mL, 1. 0M溶于THF中）逐滴加入含有氟乙酸叔丁酯（187 毫克，1.4mm〇l)、式（2a)所示的亞胺（209毫克，lmmol)以及3ml乙醚的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)體系 氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，低溫下加入4ml氯化銨水溶 液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃?。?0mlX3)。有機相用無水硫 酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚（1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品3a'（281 毫克），產(chǎn)率為82% (281毫克），dr為37:1。
[0036]
[0037] 化合物3a的表征數(shù)據(jù)：
[0038]
[0039] 類白色至白色結(jié)晶固體，111.口.83.5-85.3 1：;1!1匪1?(4001抱，〇)(：13)37.26- 6. 35 (m, 4H), 5. 35 (d, J = 47. 2Hz, 1H), 4. 80 (dd, J = 27. 6, 9. 0Hz, 1H), 4. 21 (d, J = 9. 0Hz, 1H), 1. 35(s, 9H), 1. 29(s, 9H). 13C Μ?(101ΜΗζ，αχη3)δ170·1，169·9，138·6，130· 7, 128. 9, 127. 6, 92. 5, 60. 8, 60. 5, 56. 7, 55. 3, 22. 3, 21. 0, 20. 8. 19F 匪R(376MHz，CDC13) δ -204. 34 (dd, J = 47. 1, 26. 9Hz) ；IR(film) vnax = 3051, 1760, 1578, 1428, 1342, 1140cm 1 ； MS(ESI)m/z:344. 1[M+H+], HRMS calcd for C17H27FN03S:344. 1617, found 344. 1623.
[0040] 實施例3
[0041] 在_20°C下，NaHMDS(2. 5mL, L 0M溶于THF中）逐滴加入含有氟乙酸甲酯（184毫 克，2.0mmol)、式（2b)所示的亞胺（223毫克，lmmol)以及3ml二氯甲烷的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)體 系用氮氣保護。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然 后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃?。?0mlX3)。有機相用無水硫酸鈉干燥后， 減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚（1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品3b，產(chǎn)率為80% (252 毫克），dr為15 :1。
[0042]
[0043] 化合物3b的表征數(shù)據(jù)
[0044]
[0045] 類白色至白色結(jié)晶固體，m. ρ· 94