一種高光學(xué)純度乙?；臍溥秽墓I(yè)化制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種高光學(xué)純度乙?；臍溥秽墓I(yè) 化制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙?；臍溥秽?化學(xué)名：1-[(2S)_四氫-2-呋喃基]乙酮，CAS #: 131328-27-3) 是合成抗菌藥頭孢維星(Cefovecin)及新型碳青霉稀的關(guān)鍵中間體，結(jié)構(gòu)如式化合物(la)。
[0003] 目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的主要有以下兩種常用的制備方法。
[0004] 方法一:美國(guó)專(zhuān)利US2003-114693A，以S-2-四氫呋喃甲腈為起始原料，經(jīng)與甲基氯 化鎂反應(yīng)制備得到S-乙?；臍溥秽章?0%。
[0005] 該方法步驟簡(jiǎn)單，但所用的試劑S-2-四氫呋喃甲腈價(jià)格昂貴，來(lái)源受限，不適合大 規(guī)模工業(yè)化，且該方法需要絕對(duì)無(wú)水，并隔絕空氣，不利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
[0006] 方法二：如文獻(xiàn)：（S)-1_(四氫呋喃-2-基）乙酮合成工藝改進(jìn)研究（柴洪偉），以S-四氫呋喃甲酸為原料，與氯化亞砜和甲醇反應(yīng)成酯，再與氨甲醇反應(yīng)成酰胺，酰胺脫水成 腈，接著與甲基氯化鎂反應(yīng)合成S-乙?；臍溥秽制?，粗品與亞硫酸氫鈉成鹽，水解得合 格廣品。
[0007] 該方法步驟繁瑣，同樣用到格式試劑，條件苛刻，難以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)放大，且產(chǎn)品質(zhì)量 不合格，需用亞硫酸氫鈉精制。
[0008] 因此，在保證產(chǎn)品純度和收率的情況下，現(xiàn)有的制備方法都很難形成穩(wěn)定可靠的 大生產(chǎn)工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于：提供一種高光學(xué)純度乙酰基四氫呋喃的工業(yè)化制備方 法，以解決現(xiàn)有工藝的操作復(fù)雜、成本較高、產(chǎn)品難以純化，收率較低等問(wèn)題。
[0010] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是這樣的：以四氫呋喃甲酸OV)(化合物IV可以是S-四氫 呋喃甲酸、R-四氫呋喃甲酸或消旋的四氫呋喃甲酸）為原料，經(jīng)氯化得到四氫呋喃甲酰氯 απ)，再與麥?zhǔn)纤?化學(xué)名：丙二酸環(huán)(亞)異丙酯)縮合，經(jīng)水解得到目標(biāo)化合物乙?；臍?呋喃（I )，具體包括以下步驟： (1) 以四氫呋喃甲酸αν)為原料，在催化劑作用下，在有機(jī)溶劑環(huán)境下，滴加入酰氯化 試劑，進(jìn)行取代反應(yīng)得到四氫呋喃甲酰氯απ); (2) 步驟(1)所得的四氫呋喃甲酰氯，在堿存在下，在有機(jī)溶劑中與丙二酸亞異丙酯縮 合，得到縮合物（n); (3) 步驟(2)所得的縮合物（Π )在酸存在下，進(jìn)行水解，然后經(jīng)過(guò)萃取、濃縮、蒸餾得產(chǎn) 物乙?；臍溥秽↖)。
[0011] 其反應(yīng)過(guò)程如下：
作為優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟（1)中，所述催化劑選自DMF、吡啶、三乙胺、哌啶、苯胺中的 一種，優(yōu)選為DMF;選用DMF可以使反應(yīng)的收率更高。
[0012] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟（1)中，所述酰氯化試劑選自二氯亞砜，草酰氯，三氯氧 磷中的一種，優(yōu)選為二氯亞砜，選用二氯亞砜更便宜，且可以使反應(yīng)的收率更高。
[0013] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟（1)中，所述四氫呋喃甲酸(IV)與酰氯化試劑的摩爾比 為1:1 ~1:20。
[0014] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、四 氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一種，優(yōu)選為二氯甲烷，選用二氯甲烷可以使反應(yīng)的 收率更高。
[0015] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟(2)中，所述堿選自吡啶、三乙胺、哌啶、苯胺中的一種， 優(yōu)選為吡啶，選用吡啶更便宜，且可以使反應(yīng)的收率更高。
[0016] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、四 氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一種，優(yōu)選為二氯甲烷，選用二氯甲烷可以使反應(yīng)的 收率更高。
[0017] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟(3)中，水解時(shí)所采用的酸選自鹽酸、醋酸、硫酸中的一 種。
[0018] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟(3)中，水解時(shí)縮合物（Π )與酸的摩爾比為1:0.1~1: 10，優(yōu)選為1: . 3-1:0.5，優(yōu)選該比例成本更低，收率更高。
[0019]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟(3)中，萃取時(shí)調(diào)節(jié)pH值為6-10。
[0020] 本發(fā)明所涉及的"純度"，除非特別說(shuō)明，均是指HPLC測(cè)定的純度(歸一法）。
[0021] 本發(fā)明所涉及的"光學(xué)純度"，均是指對(duì)映體過(guò)量，即 ee^Enantiomeric excess，艮P (R-S)/(R+S)X100%。
[0022] 通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究證明，乙?；臍溥秽袕?qiáng)揮發(fā)性，真空蒸餾時(shí)，通過(guò)降低的冷 凝器溫度能明顯減少產(chǎn)品的損失，提高產(chǎn)率。
[0023] 綜上所述，由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明的制備方法， 原料成本低，不需要使用格氏試劑，產(chǎn)品性狀穩(wěn)定，純度可達(dá)98%以上，光學(xué)純度可達(dá)99%以 上，收率可達(dá)70%以上;本方法經(jīng)過(guò)了實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)驗(yàn)證，質(zhì)量穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和，操作 安全可靠，二氯甲烷可回收套用，工藝重現(xiàn)性好，制備成本低，是一種可靠的高光學(xué)純度乙 酰基四氫呋喃的工業(yè)化制備方法。
【具體實(shí)施方式】
[0024]下面對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的說(shuō)明。
[0025]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明 進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于 限定本發(fā)明。
[0026] 實(shí)施例1 一種高光學(xué)純度S-乙?；臍溥秽墓I(yè)化制備方法，包括以下步驟： (1) S-四氫呋喃甲酰氯(ΙΠ )的制備 向干燥反應(yīng)釜中加入S-四氫呋喃甲酸100 Kg、二氯甲烷100 Kg、DMF 5 Kg，緩慢抽入二 氯亞砜160 Kg，20-30°C保溫?cái)嚢? h，尾氣用液堿（即液態(tài)狀的氫氧化鈉)吸收，然后升溫至 50 °C，減壓濃縮，當(dāng)真空不再增大時(shí)，分別抽入50 Kg二氯甲烷，繼續(xù)濃縮三次;濃縮完，加 入270 Kg二氯甲烷，降至室溫，裝桶中備用于下步反應(yīng)，光學(xué)純度:99.3%; (2) 縮合物（Π )的制備 向反應(yīng)釜中加入二氯甲烷270 Kg，丙二酸亞異丙酯132 Kg，攪拌降溫至5~10°C，加入 吡啶265 Kg，加完，控制溫度在-5~0°C滴加入制備好的S-四氫呋喃甲酰氯(ΙΠ )的二氯甲烷 溶液(步驟(1)得到的物料），加完，在-5~0°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)5 h，然后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的鹽 酸調(diào)pH=3~4,靜置分層，水相再用200 Kg二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相，45 °C減壓濃縮至 固體，化學(xué)純度96.2%，光學(xué)純度99.5%(HPLC); (3) S-乙酰基四氫呋喃（I)的制備 向步驟(2)所得的縮合物（Π )物料中加入水155 Kg、醋酸15 Kg，攪拌升溫至65-70°C， 保溫反應(yīng)1.5-2 h，降溫至-5~0 °C滴加入液堿，調(diào)節(jié)pH=7-9，分別用250 Kg二氯甲烷萃取三 次，有機(jī)相合并，用10 Kg無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液45 °C減壓濃縮至無(wú)液出，升溫至60-90 °C真空蒸餾得無(wú)色液體:76 Kg，收率77.6%，化學(xué)純度99.1%，光學(xué)純度99.6%。
[0027] 實(shí)施例2 一種高光學(xué)純度S-乙?；臍溥秽墓I(yè)化制備方法，包括以下步驟： (1) s-四氫呋喃甲酰氯(m)的制備 向干燥反應(yīng)釜中加入S-四氫呋喃甲酸100 Kg、甲苯120 Kg、吡啶4 Kg，緩慢抽入三氯 氧磷200 Kg，20-40°C保溫?cái)嚢? h，尾氣用液堿（即液態(tài)狀的氫氧化鈉)吸收吸收，然后升溫 至50 °C，減壓濃縮，當(dāng)真空不再增大時(shí)，分別抽入50 Kg甲苯，繼續(xù)濃縮三次;濃縮完，加入 270 Kg甲苯，降至室溫，裝桶中備用于下步反應(yīng)，光學(xué)純度:99.3%; (2) 縮合物（Π )的制備 向反應(yīng)釜中加入甲苯270