一種利伐沙班中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班中間體的制備方法。該中間體 可以高收率、低成本且易于工業(yè)化的方式合成利伐沙班。
【背景技術(shù)】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban)是由拜耳公司和強生公司共同研發(fā)的一種高效的Xa抑 制劑，2008年9月在加拿大首先上市，2008年10月獲得歐盟批準，2009年獲得SFDA批準進 入中國，商品名為Xarelto。利伐沙班可競爭性抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活 性，以劑量依賴方式延長凝血酶原時間（PT)和活化部分凝血活酶時間（APTT)，用于預(yù)防髖 關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓（DVT)和肺栓塞（PE)的形成。利伐沙班的化學名稱 為5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲 基）噻吩-2-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：
TO2005/068456 報道了（S) -2- ((2-氧代-3- (4- (3-氧代-4-嗎啉基）苯基）-1，3-噁 唑烷-5-基）甲基）-1H-異吲哚-1，3 (2H)-二酮脫氨基保護后與5-氯噻吩-2-甲酰氯縮 合得到利伐沙班，路線如下：
但該方法存在著有待解決的弊端，鄰苯二甲酰亞胺保護氨基，分子基團大，引入再脫 去不經(jīng)濟，且脫除鄰苯二甲酰亞胺保護基時引入了有機雜質(zhì)，降低了成品的純度，為了得到 符合藥用標準的原料藥需付出額外的成本。另外用于合成（S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧 代-4-嗎啉基）苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)_二酮的起始原 料2- ((2S) _2_環(huán)氧乙烷基甲基）-1-H-異Π 引哚-1，3 (2H)-二酮價格昂貴，不易制備，這都提 高了最終產(chǎn)品利伐沙班的成本。
[0003] 在DE10300111. 5公開了另一種以5-氯噻吩-2-甲酰氯、（2S)-3-氨基丙 烷-1，2-二醇鹽酸鹽、4-4-(氨基苯基）嗎啉-3-酮為原料合成利伐沙班的方法，合成路線 如下：
同樣該方法存在著手性原料（2S)-3-氨基丙烷-1，2-二醇鹽酸鹽價格昂貴，合成難度 大的缺點。且該方法需使用有毒試劑如光氣等，對環(huán)境污染大，不利于環(huán)保。為了從最終產(chǎn) 品利伐沙班中去除有毒物質(zhì)，需額外的工序和成本，這降低了總收率，增大了利伐沙班合成 成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種步驟簡單、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、環(huán)境友好的利伐 沙班中間體制備新方法。該中間體可以高收率、低成本的合成出利伐沙班。
[0005] 本發(fā)明提供了一種利伐沙班中間體的制備方法，該中間體結(jié)構(gòu)式為
(IV)，其中R可以為甲基、對甲苯基、苯基、三氟甲基中的一 種，其特征是按以下步驟進行： 步驟1 :適宜溶劑中4-4-(氨基苯基）嗎啉-3-酮（I )與S-縮水甘油在適宜的溫度下 反應(yīng)得到 R-4- (4- ((2, 3-二羥基丙基）胺基）苯基）嗎啉-3-酮（II ); 步驟2 :R-4- (4- ((2, 3-二羥基丙基）胺基）苯基）嗎啉-3-酮（II)加入有機溶劑中， 堿為縛酸劑，適宜溫度下，慢慢加入取代磺酰氯或其與有機溶劑形成的溶液，選擇性保護伯 羥基得化合物(III); 步驟3 :有機溶劑中，在堿和羰基化試劑存在下，化合物(III)發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)得到化合物 (IV)； 反應(yīng)方程式如下：
[0006] 更具體的，本發(fā)明所述利伐沙班中間體的合成方法為： 步驟1中所用溶劑可以是水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、甲 苯、丙酮、三氯甲烷中的一種或多種，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇或其與水的混合物。
[0007] 步驟1中反應(yīng)溫度為25~100°C，優(yōu)選40~80°C。
[0008] 步驟1中4-4-(氨基苯基）嗎啉-3-酮（I )與S-縮水甘油的摩爾比為1 : 1~ 10,優(yōu)選1 : 1~2。
[0009] 步驟2中所用有機溶劑可以是二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙 腈、乙醚中的一種或多種。
[0010] 步驟2中反應(yīng)溫度為-30~50°C，優(yōu)選-10~20°C。
[0011] 步驟2中取代磺酰氯可以是甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯中 的一種，化合物II與取代磺酰氯的摩爾比為1 : 1. 〇~1. 2。
[0012] 步驟2中，所用縛酸劑可以是三乙胺、N，N_二異丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸鉀、 碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉中的一種或多種，化合物（II)與縛酸劑的摩爾比為 1 : 1. 0 ~2. 5〇
[0013] 步驟3中所用有機溶劑可選二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲苯、二甲苯、N，N_二甲基 甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、異丙醚、乙腈中的一種或 多種。
[0014] 步驟3中反應(yīng)溫度可選30~120°C，優(yōu)選50~80°C。
[0015] 步驟3中，所用羰基化試劑可以是羰基二咪唑或三光氣，化合物(III)與羰基化試劑 的摩爾比為1 : 1~10,優(yōu)選1 : 1~3。
[0016] 步驟3中，所用堿可選擇有機堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、二乙胺、N-二甲基 吡啶、吡啶中的一種或多種，或者選擇無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫 鈉中的一種或多種，化合物(III)與堿的摩爾比為1 : 1~3。
[0017] 本發(fā)明所述的化合物(IV)可用于合成利伐沙班。
[0018] 更進一步所述的化合物(IV)合成利伐沙班的方法為： 化合物(IV)在乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 二甲基亞砜中的一種或兩種以上的混合溶劑中與疊氮化試劑如疊氮化鈉反應(yīng)得到下 式（V)所示的化合物。
[0019] 化合物（V)加入到乙醇、甲醇、異丙醇中的任意一種醇類溶劑中，5%的Pd/C為加 氫催化劑，20~60°C常壓氫化反應(yīng)完全后,過濾除去加氫催化劑，濾液滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH為 2,過濾烘干得下式(VI)所示的化合物。
[0020] 化合物(VI)加入乙酸乙酯中，三乙胺為縛酸劑與5-氯噻吩-2-甲酰氯縮合得到利 伐沙班。
[0021]
本發(fā)明所用的原料和試劑均市售可得。
[0022] 本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明所述的制備方法原料易得，工藝簡單，總收率 高，中間產(chǎn)物和終產(chǎn)品純度高，條件溫和適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0023]
【具體實施方式】： 下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步具體的說明，但本發(fā)明的保護范 圍并不限于這些實施例。
[0024] 實施例1 :R-4- (4- ((2, 3-二羥基丙基）胺基）苯基）嗎啉-3-酮（II)的合成 384g(2. 0mol)4-(4-氨基苯基）嗎啉-3-酮加入2400ml乙醇中，加入222g(3. Omol) S_縮水甘油，加熱至回流反應(yīng)30小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥得450. 8 克白色固體，收率84.6%。1!1匪1?(3001抱，〇)(：13)6:2.91-3.02(111，2!1)，3.86-3.92匕2!1)，3· 95-3. 98 (m, 3H), 4. 16-4. 22 (t, 3H)，4. 34-4. 37 (m, 3H)，7. 41 (d, 2H)，7. 57 (d, 2H)。
[0025] 實施例2 :R-4_ (4- ((2, 3-二羥基丙基）胺基）苯基）嗎啉-3-酮（II)的合成 192g(l. Omol) 4-(4-氨基苯基）嗎啉-3-酮加入到1000ml異丙醇和200mL水配制的溶 液中，加入148g(2. 0mol)S-縮水甘油，80°C反應(yīng)30小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅用異丙醇 洗滌，干燥得230. 4克白色固體，收率86. 5%。
[0026] 實施例3 :R-2_羥基-3-((4-(3-氧代嗎啉基）苯基）氨基）甲磺酸丙酯的合成 230g(0.86mol)R-4-(4-((2,3-二羥基丙基）胺基）苯基）嗎啉-3-酮（II)加入到 1600ml二氯甲烷中，加入72. 6ml(0. 90mol)吡啶，控制0°C滴加98. 5g(0. 86mol)甲磺酰氯 和400ml二氯甲烷配制的溶液，滴畢，維持0°C攪拌反應(yīng)1小時，加入2000ml水，2N鹽酸調(diào)節(jié) PH=3,攪拌分層，有機層碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥后脫除二氯甲烷 得282. 5g R-2-羥基-3-((4-(3-氧代嗎啉基）苯基）氨基）甲磺酸丙酯，收率95. 4%。 [0027] 實施例4 :R-2_羥基-3-((4-(3-氧代嗎啉基）苯基）氨基）甲磺酸丙酯的合成 133g(0. 5mol)R-4-(4-((2, 3-二羥基丙基）胺基）苯基）嗎啉-3-酮（II)加入到1400ml 四氫呋喃中，降溫至-l〇°C，加入64. 6g(0. 5mol)二異丙基乙胺，慢慢滴加57. 3g(0. 5mol) 甲磺酰氯，滴畢，〇°C攪拌lh，加入2000ml乙酸乙酯稀釋，碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌， 有機層無水硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑后得160. 5g R-2-羥基-3-((4-(3-氧代嗎啉基）苯 基）氨基）甲磺酸丙酯，收率93. 2%。
[0028] 實施例5 :R_ (2-氧代-3- ((4- (3-氧代嗎啉基）苯基）噁唑烷-5-基）甲磺酸甲 酯的合成 9001111四氫呋喃中加入172.(^(0.5111〇1)1?-2-羥基-3-((4-(3-氧代嗎啉基）苯基）氨 基）甲磺酸丙酯，40.5g(0.5mol)羰基二咪唑和61.5g (0.5mol)4_二甲氨基批陡，升溫至 60°C反應(yīng)12小時，TLC檢測反應(yīng)完全，濾除不溶物，濾餅用適量四氫呋喃洗滌。濾液和洗液 合并減壓濃縮至干，殘余物用乙醇重結(jié)晶得白色157. 4g R-(2-氧代-3-((4-(3-氧代嗎啉 基）苯基）噁唑烷-5- 基）甲磺酸甲酯，收率85.0%。4麗R