一種制備螺環(huán)2-二疊氮吲哚啉的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種制備螺環(huán)2-二疊氮吲哚啉的方法。
【背景技術】
[0002] 有機疊氮化合物是一種重要的制備中間體，可以很容易地轉化為含氮化合物，特 別是一些藥物中含氮的雜環(huán)。疊氮化合物在材料科學、聚合物化學、藥物化學和生物學中有 著廣泛的應用，此外，疊氮化合物還有有著重要的生物活性。傳統(tǒng)的引入疊氮化合物的方法 是Sandmeyer反應，銅催化的芳基鹵或芳基硼酸與疊氮化鈉或疊氮基三甲基硅烷的偶聯反 應，這些反應會產生有害的副產物。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種制備螺環(huán)2-二疊氮吲哚啉的新方法。
[0004] 本發(fā)明所提供的制備螺環(huán)2-二疊氮吲哚啉的方法，包括下述步驟：在惰性氣氛 中，將式I所示吲哚與能提供疊氮基的前體和硝酸鈰銨進行反應，得到含式Π 所示螺環(huán) 2-二疊氮吲哚啉化合物的混合物。
[0005]
123456 上述式I和式II中，R1選自下述至少一種：氫、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、F、 Br和C1，具體可為5-氫、5-甲氧基或5-氯；R2為C1-C5的烷基，具體可為乙基；Boc代表 叔丁氧羰基。 2 具體地，所述式II所示螺環(huán)2-二疊氮吲哚啉化合物選自下述任意一種： 3
4 上述式II-a、II_b和II-c中，Et均代表乙基，Me均代表甲基，MeO代表甲氧基。 5 上述方法中，所述能提供疊氮基的前體具體可為疊氮化鈉或三甲硅基疊氮。 6 所述式I所示吲哚與所述能提供疊氮基的前體和硝酸鈰銨的摩爾比依次為 1:2-4:4-8,具體可為 1:3:6。
[0012] 所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自下述至少一種：乙腈和丙酮，具體 可為乙腈。
[0013] 所述反應的反應時間為2-3小時，所述反應的反應溫度為-40°c -0°c。
[0014] 上述方法在反應結束后還包括向所得反應體系中加入水以淬滅反應的步驟。
[0015] 上述方法還可進一步包括從所述含式II所示螺環(huán)2-二疊氮吲哚啉化合物的混合 物中分離得到所述式Π 所示螺環(huán)2-二疊氮吲哚啉化合物的步驟。具體操作如下：將所述 含式Π 所示螺環(huán)2-二疊氮吲哚啉化合物的混合物用有機溶劑萃取，然后用水洗滌所述有 機相，將所得有機相干燥后進行柱層析純化，即得式II所示螺環(huán)2-二疊氮吲哚啉化合物。
[0016] 其中，所述有機溶劑具體可為乙醚；
[0017] 所述萃取可進行多次，具體可為3次；當所述萃取進行兩次或兩次以上時，所述操 作還包括將萃取得到的有機相合并的步驟；
[0018] 所述干燥用的干燥劑具體可為硫酸鎂。
[0019] 所述柱層析純化中,所用柱的規(guī)格具體可為直徑lcmX高15cm ;
[0020] 所用柱填料為200-300目的硅膠；
[0021] 裝柱溶劑具體可為沸點為60-90度的石油醚；
[0022] 所述柱層析純化中，所用洗脫劑為體積比為4-6:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合 物，所述洗脫劑的體積為2-6倍的柱體積，所述洗脫劑的流速為5-10mL/min。
[0023] 本發(fā)明采用一種簡易的方法在有機分子中引入兩個疊氮，即以不同結構的吲哚為 原料，在能提供疊氮基的前體和硝酸鈰銨的作用下，有效地制備了螺環(huán)2-二疊氮吲哚啉。
[0024] 本發(fā)明方法原料容易制備，反應條件溫和，操作簡便，且產率最高可達45 %。
【附圖說明】
[0025] 圖1為式I_a所示吲哚原料的合成路線圖。
[0026] 圖2為式ΙΙ-a所示化合物的合成路線圖。
[0027] 圖3為式Ι-b所示吲哚原料的合成路線圖。
[0028] 圖4為式ΙΙ-b所示化合物的合成路線圖。
[0029] 圖5為式I-c所示吲哚原料的合成路線圖。
[0030] 圖6為式II-c所示化合物的合成路線圖。
【具體實施方式】
[0031] 下面通過具體實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不局限于此。
[0032] 下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法；下述實施例中所 用的試劑、生物材料等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0033] 下述實施例中所使用的化合物3按照包括下述步驟的方法制備得到：
[0034] 向反應器中加入咪唑（3.75g，55.0mmol)，四氫呋喃（50.0mL)，將反應冷卻到 0°c，將氯甲酸乙酯（2. 58mL，27. Ommol)滴加其中，于0°C攪拌lh后，移至室溫，反應4h。過 濾反應液，旋干，將其重新溶解于l〇〇mL乙醚，用水洗滌，無水硫酸鎂干燥有機相，旋干得到 無色液體，即化合物3(1. 28g，17% yield);
[0035] 結構確證結果如下：? NMR(400MHz, CDC13) δ 8· 12 (s, 1H) ,7.41 (s, 1H) ,7.05 (s, 1H )，4. 46(q，J = 7. 2Hz，2H)，1. 42(t，J = 7. 2Hz，3H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 148. 9, 137. 3， 130. 8, 117. 3, 64. 6, 14. 3。
[0036] 下述實施例中，柱層析純化步驟中，所用層析柱的填料為200-300目的硅膠，層析 柱的規(guī)格為直徑lcmX高15cm。
ι)
[0037] 實施例1.化合彳 的制備
[0038] 1)按照圖1所示的合成路線制備I_a所示吲哚原料，具體操作如下：
[0039] 向反應器中依次加入色胺（16. Olg，100.0 mmol)，THF(150.0 mL)，于室溫條件下Et 3Ν(15· 3mL，llOmmol)，（Boc)20(24. 007g，11(λ Ommol)，攪拌過夜。旋干后柱層析得到式 2-a 所示化合物。
[0040] 向反應器中加入2-a所示化合物（2. 6g，10.0 mmol)，二氯甲烷（100.0 mL)，依次加 入 DMAP (0· 244g, 2. Ommol)，Et3N (2. 78mL, 20.0 mmol)和 CICOOEt (3. 78mL, 40.0 mmol)，于室 溫攪拌過夜。旋干后柱層析得到白色固體式I_a所示產物1. 065g，32% yield。
[0041] 結構確證結果如下：? NMR(400MHz, CDC13) δ 8· 23-8. 09(m, 1H), 7. 54(d，J =7. 6Hz, 1H), 7. 45(s, 1H), 7. 34(t, J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 25 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 4. 69 (brs, 1H), 4. 47 (q, J = 7. 2Hz, 2H), 3. 46 (q, J = 6. 4Hz, 2H), 2. 90 (t, J = 6.8Hz，2H), 1.46(t, J = 7.2Hz，3H), 1.44(s，9H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 156.0, 151. 1，13 5. 8, 130. 6, 124. 8, 122. 9, 119. 2, 118. 6, 115. 4, 79. 4, 63. 2, 40. 3, 28. 6, 25. 7, 14. 6〇
[0042] 2)按照圖2所示的合成路線制備式II-a所示化合物，具體操作如下：
[0043] 在氮氣保護下，向反應器中加入Ι-a所示化合物（0. 166g，0. 5mmol)，疊氮化鈉 (0· 098g，L 5mmol)，乙腈（5. OmL)。將反應置于0°C，然后將3. Ommol硝酸鈰銨溶于37. 5mL 的乙腈中得到0. 08M的硝酸鈰銨乙腈溶液，在氮氣保護下將所述硝酸鈰銨乙腈溶液通過注 射泵1小時加入到反應體系中。3小時后，向反應液中加入水淬滅反應。用乙醚（3 X 30.0 mL) 萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾旋干后柱層析，具體條件 為：上樣量為179. 2mg，用沸點為60-90度的石油醚裝柱，洗脫劑為3倍柱體積的體積比為 5:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，洗脫劑流速為8mL/min，收集洗脫液，旋干后得到白 色固體，即式II-a所示化合物0. 0781g, 44% yield。
[0044] 結構確證結果如下：? NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 88(d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 44(t, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 34 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 16 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 6. 15 (brs, 1H), 4. 57-4. 41 (m, 2H), 3. 61-3. 44 (m, 2H), 2. 52-2. 37 (m, 2H), 1, 47 (t, J = 7. 2Hz, 3H) ;13C NMR(100MHz, CDC13) δ 153. 1， 152. 2, 140. 9, 132. 1, 126. 5, 124. 6, 124. 1, 115. 6, 97. 5, 88. 1, 63. 6, 36. 8, 24. 2, 14. 4〇
[0045] 經結構鑒定所合成的化合物確為式II-a所示化合物。
[0046] 實施例2.化合物
、式心心的制備
[0047] 1)按照圖3所示的合成路線制備Ι-b所示吲哚原料，具體操作如下：
[0048] 向反應器中依次加入5-甲氧基色胺（1. 14g，6. Ommol)，THF(20.0 mL)，于室溫條件 下 Et3N(l. OmL, 7. 2mmol)，（Boc)20(l. 54mL, 7. 2mmol)