高純度托吡酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高純度托吡酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 托吡酯是2, 3 :4, 5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-i3_D-吡喃果糖氨基磺酸酯的通用名 稱，是一種已經(jīng)上市的抗癲癇藥，由美國強(qiáng)生制藥公司開發(fā)，并于1995年在英國上市，F(xiàn)DA 于1996年批準(zhǔn)用于治療成人原發(fā)性部分性癲癇，于2000年批準(zhǔn)用于兒童癲癇治療。2004 年FDA又批準(zhǔn)該藥用于成人偏頭痛的預(yù)防。2012年7月FDA批準(zhǔn)了美國Vivus制藥公司的 含有托吡酯和苯丁胺的復(fù)方減肥藥Qsymia上市，是美國13年來通過的第2個(gè)減肥新藥。
[0003] 托吡酯的上市受到了普遍歡迎，短短幾年就成為世界上最暢銷藥物之一，年增長 率在50%以上。2003年全球抗癲癇藥市場(chǎng)價(jià)值為80億美元，是1994年的5倍。國際市場(chǎng) 上，以強(qiáng)生公司的托吡酯產(chǎn)品（Topamax)為代表，占據(jù)全球抗癲癇藥市場(chǎng)約13%的份額，國 內(nèi)則由西安楊森公司的妥泰產(chǎn)品獨(dú)占市場(chǎng)。2004年國內(nèi)抗癲癇藥市場(chǎng)的銷售額較2003年 增長了近50%，在2005年國內(nèi)抗癲癇藥物市場(chǎng)銷售總額中，托吡酯的份額已占到了 30%以 上，具有廣泛的市場(chǎng)前景。
[0004] 托吡酯的不同合成方法，主要是氨源的不同。專利US4513006公布了托吡酯的合 成方法，但該專利需要使用高度有毒和腐蝕性的異氰酸氯磺酸酯。W02004/89965A2公開的 制備方法需要使用疊氮物，后處理時(shí)可能會(huì)發(fā)生爆炸，有一定安全隱患。專利EP0533483， US5387700等公布的合成方法，使用氨氣作為氨源，該方法簡單方便，但是由于反應(yīng)原料極 易水解，成為反應(yīng)中的副產(chǎn)物，因此，溶劑需要專門進(jìn)行無水處理，操作極為不方便?！吨袊?醫(yī)藥工藝雜志》2011，42 (9)，第645-646頁報(bào)道了以碳酸銨為氨源來合成托吡酯，但是碳酸 銨受熱分解，但氨氣與酸在反應(yīng)器瓶口冷卻又重新結(jié)合成銨鹽，會(huì)造成反應(yīng)器的堵塞，有很 大的危險(xiǎn)性，不利于工業(yè)生產(chǎn)。同時(shí)，該反應(yīng)還需要在溶劑中專門加入干燥劑來吸收反應(yīng)生 成的水。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于公開一種原料廉價(jià)易得，操作簡單，同時(shí)副產(chǎn)物較少，易于重結(jié) 晶，易于工業(yè)生產(chǎn)的制備高純度托吡酯的方法。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明純度托吡酯的制 備方法，以2, 3 :4, 5-雙-0- (1-甲基亞乙基）-β -D-吡喃果糖氯磺酸酯為原料，以乙酸銨為 氨源，以四氫呋喃和乙腈為混合溶劑，反應(yīng)制備得到所述高純度托吡酯。所述產(chǎn)物高純度托 吡酯的純度不低于99. 5%。
[0006] 本發(fā)明中，所述氨源包括乙酸銨、碳酸銨、碳酸氫銨、磷酸銨。優(yōu)選地，所述氨源為 乙酸銨。
[0007] 本發(fā)明中，所述2,3 :4,5_雙-0-(1-甲基亞乙基）-i3_D-吡喃果糖氯磺酸酯：氨源 的摩爾比=1 : 2. 5~3。優(yōu)選地，所述2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-3-0-吡喃果 糖氯磺酸酯：氨源的摩爾比=1 : 2.8。
[0008] 本發(fā)明中，所述混合溶劑為四氫呋喃和乙腈。其中，四氫呋喃：乙腈的體積比為 9~11 : 1。優(yōu)選地，四氫呋喃：乙腈的體積比為10 : 1。
[0009] 本發(fā)明中，所述反應(yīng)溫度為55~65°C。優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為60°C。
[0010] 本發(fā)明中，所述重結(jié)晶溶劑為正己烷和無水乙醇混合溶劑；所述正己烷：無水乙 醇的體積比為3 : 1。
[0011] 本發(fā)明中，所得產(chǎn)物托吡酯HPLC純度大于99. 5 %。
[0012] 本發(fā)明還提出一種按上述制備方法制備得到的純度大于99. 5 %的托吡酯。所述托 吡酯可用作抗癲癇藥。
[0013] 本發(fā)明制備方法的反應(yīng)式如下：
[0014]
[0015] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明制備方法包括如下步驟：
[0016] 第一步，稱取2,3 :4,5_雙-0-(1-甲基亞乙基）-i3_D-吡喃果糖氯磺酸酯：乙酸銨 的摩爾比=1 : 2. 5~3,然后氮?dú)獗Ｗo(hù)下，先將2,3:4,5-雙-〇-(1_甲基亞乙基）-0-〇-批 喃果糖氯磺酸酯在攪拌下溶解到重量為8~10倍的四氫呋喃和乙腈的混合溶劑（四氫呋 喃：乙腈體積比為9~11 : 1)中，再加入乙酸銨，將反應(yīng)體系升溫至55~65°C，反應(yīng)3~ 5h，直至TLC顯示反應(yīng)完成。
[0017] 第二步，過濾除去反應(yīng)瓶中的固體，減壓旋蒸除去溶劑，即得到無色透明油狀粗 產(chǎn)品，放置一會(huì)兒油狀物變?yōu)榘咨w。量取正己烷：無水乙醇體積比為3 : 1制成正己 烷-無水乙醇混合溶劑，用正己烷-無水乙醇混合溶劑對(duì)得到的托吡酯粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶， 抽濾，干燥，得到HPLC純度不低于99%的白色固體。將第一次重結(jié)晶得到的托吡酯產(chǎn)品再 次用正己烷-無水乙醇混合溶劑重結(jié)晶得到純HPLC純度不低于99. 5%的產(chǎn)品。
[0018] 本發(fā)明有益效果包括：本發(fā)明使用乙酸銨作為氨源，原料廉價(jià)易得，較大地降低 了生產(chǎn)成本。反應(yīng)溫和，生產(chǎn)的安全性高。在加熱分解過程中不會(huì)產(chǎn)生水，不需要在反應(yīng) 體系中加入干燥劑，簡化了實(shí)驗(yàn)操作。本發(fā)明使用乙酸銨作為氨源，與以氨氣或者氨水作 為氨源相比，減少了體系中水分的引入，能有效抑制原料2,3 :4,5_雙-0-(1-甲基亞乙 基）-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的水解，副產(chǎn)物較少，產(chǎn)物能夠直接重結(jié)晶，避免了通過柱層 析分離純化產(chǎn)物的過程，具有較高的工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。本發(fā)明使用四氫呋喃和乙腈體積比 為10比1的混合溶劑，與單一的溶劑乙腈相比，減少了反應(yīng)水解產(chǎn)物的生成，與只用四氫呋 喃做溶劑相比，減少了反應(yīng)時(shí)間。同時(shí)，降低了比較貴的乙腈的用量，節(jié)約了生產(chǎn)成本。本 發(fā)明使用無水乙醇-正己烷混合溶劑作為重結(jié)晶溶劑，能在兩次重結(jié)晶之后得到純度大于 99. 5%的產(chǎn)品，重結(jié)晶溶劑比較便宜，也減少了產(chǎn)物的損失。本發(fā)明制備方法成本低廉，操 作簡便，安全高效，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0019] 圖1為本發(fā)明制備的托吡酯保留時(shí)間為11. 905min的純度HPLC檢測(cè)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 結(jié)合以下具體實(shí)施例和附圖，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容 不局限于以下實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變 化和優(yōu)點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。實(shí)施本發(fā)明的過程、 條件、試劑、實(shí)驗(yàn)方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)， 本發(fā)明沒有特別限制內(nèi)容。
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 室溫下，將2,3 :4,5_雙-0-(1-甲基亞乙基）-i3_D-吡喃果糖氯磺酸酯（15g， 0.042mmol)在攪拌下溶解在四氫呋喃（130mL)和乙腈（13mL)中，再加入乙酸銨（8. lg， 0. 105mmol)，加熱至60°C，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。冷卻反應(yīng)至室溫，過濾，減壓濃縮濾液，得到淡 黃色固體粗產(chǎn)品。將托吡酯粗產(chǎn)品用正己烷（45mL)_無水乙醇（15mL)重結(jié)晶，抽濾，干燥， 得到托吡酯9. 66g，HPLC純度大于99%。將第一次重結(jié)晶的產(chǎn)品用正己烷：無水乙醇體積 比為3 : 1的混合溶劑再一次重結(jié)晶精制，得到托吡酯8. 67g，HPLC純度大于99. 5%。
[0023] 4 NMR(400MHz，CDC13) δ5· 10(s，2H)，4.62(dd，J = 7.9,2.6Hz，lH)，4.37-4.28(m， 2H),4. 28-4. 18 (m,2H), 3.91 (dd, J = 13. 0,1. 8Hz, 1H), 3. 79 (dd, J = 13. 0, 0. 5Hz, 1H), 1. 55 (s, 3H), 1. 49 (s, 3H), 1. 42 (s, 3H), 1. 35 (s, 3H).
[0024] 實(shí)施例2
[0025] 室溫下，將2,3 :4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-i3_D-吡喃果糖氯磺酸酯（60g， 0. 167mol)在攪拌下溶解在四氫呋喃（550mL)和乙腈（50mL)中，再加入乙酸銨（36.0g， 0. 468mol)，加熱至60°C，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。冷卻反應(yīng)至室溫，過濾，減壓濃縮濾液，得到淡黃 色固體粗產(chǎn)品。將托吡酯粗產(chǎn)品用正己烷（180mL)_無水乙醇（60mL)重結(jié)晶，抽濾，干燥， 得到托吡酯40. 34g，HPLC純度大于99%。將第一次重結(jié)晶的產(chǎn)品用正己烷：無水乙醇體積 比為3 : 1的混合溶劑再一次重結(jié)晶精制，得到托吡35. 79g，HPLC純度大于99. 5%。
[0026] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 10 (s, 2Η), 4. 62 (dd, J = 7. 9, 2. 6Hz, 1H), 4. 37-4. 28 (m, 2H),4. 28-4. 18 (m,2H), 3.91 (dd, J = 13. 0,1. 8Hz, 1H), 3. 79 (dd, J = 13. 0, 0. 5Hz, 1H), 1. 55 (s, 3H), 1. 49 (s, 3H), 1. 42 (s, 3H), 1. 35 (s, 3H).
[0027] 實(shí)施例3
[0028] 室溫下，將2,3 :4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-i3_D-批喃果糖氯磺酸酯（350g， 0. 978mol)在攪拌下溶解在四氫呋喃（3000mL)和乙腈（300mL)中，再加入醋酸銨（226g， 2. 934mol)，加熱至60°C，攪拌反應(yīng)4小時(shí)。冷卻反應(yīng)至室溫，過濾，減壓濃縮濾液，得到淡黃 色固體粗產(chǎn)品。將托吡酯粗產(chǎn)品用正己烷（1200mL)_無水乙醇（400mL)重結(jié)晶，抽濾，干燥， 得到托吡酯225. 37g，HPLC純度大于99%。將第一次重結(jié)晶的產(chǎn)品用正己烷：無水乙醇體 積比為3 : 1的混合溶劑再一次重結(jié)晶精制，得到托吡酯202. 17g，HPLC純度大于99. 5%。
[0029] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 10 (s, 2H), 4. 62 (dd, J = 7. 9, 2. 6Hz, 1H), 4. 37-4. 28 (m, 2H),4. 28-4. 18 (m,2H), 3.91 (dd, J = 13. 0,1. 8Hz, 1H), 3. 79 (dd, J = 13. 0, 0. 5Hz, 1H), 1. 55 (s, 3H), 1. 49 (s, 3H), 1. 42 (s, 3H), 1. 35 (s, 3H).
[0030] 由圖1可見，實(shí)施例3制備的得到的托吡酯，保留時(shí)間11. 905min所對(duì)應(yīng)的組分含 量為99. 933%，表明本發(fā)明方法制備托吡酯的純度> 99. 5%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度托吡酯的制備方法，其特征在于，以2,3 :4,5-雙-0-(1-甲基亞乙 基）-β -D-批喃果糖氯磺酸酯為原料，加入氨源，在混合溶劑中，在55~65°C下通過氨化反 應(yīng)，制備得到粗產(chǎn)物，通過重結(jié)晶得到所述高純度托吡酯；所述高純度托吡酯的純度不低于 99. 5%〇2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨源為乙酸銨。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述2, 3 :4, 5-雙-0-(1-甲基亞乙 基）-β-D-批喃果糖氯磺酸酯：氨源的摩爾比=1 : 2. 5~3。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述混合溶劑為四氫呋喃和乙腈；所述 四氫呋喃：乙腈的體積比為9~11 : 1。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為60°C。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述重結(jié)晶溶劑為正己烷和無水乙醇 混合溶劑；所述正己烷：無水乙醇的體積比為3 : 1。7. -種按權(quán)利要求1制備得到的托吡酯，其中，所述托吡酯的純度大于99. 5%。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種高純度托吡酯的制備方法，以2，3：4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯為原料，以四氫呋喃和乙腈作溶劑，通過加入氨源乙酸銨，在加熱條件下經(jīng)氨化反應(yīng)得到托吡酯，其純度不低于99.5％。本發(fā)明制備方法成本低廉，操作簡便，安全高效，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07H9/04, C07H1/00
【公開號(hào)】CN105566405
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410631191
【發(fā)明人】胡文浩, 王信, 彭丹丹
【申請(qǐng)人】華東師范大學(xué)
【公開日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2014年11月11日