落新婦苷衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及新型的落新婦苷衍生物及其制備方法，尤其涉及一種 落新婦苷的前藥，即乙?；湫聥D苷及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 落新婦苷1950年由Kozo Hayashi首次從植物落新婦中提取得到，落新婦苷廣泛 存在于自然界多種植物中，如巴西蕓香、葡萄、土茯苓、菝葜、黃芪葉、貫葉連翹、草珊瑚、馬 達(dá)加斯加哈倫加那樹葉等，其主要為黃酮成分，其化學(xué)名為3, 3'，4'，5, 7-五羥基黃酮 烷-3-0-a -L-吡喃鼠李糖苷，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0003]
[0004] 研究發(fā)現(xiàn)，落新婦苷具有多種生物活性，如抗氧化等活性、降血糖、調(diào)節(jié)脂肪代謝、 選擇性免疫等，落新婦苷能顯著改善免疫性肝損傷，誘導(dǎo)ΡΗΑ活化的Jurkat細(xì)胞凋亡，還具 有抑制活化T淋巴細(xì)胞的功能來抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)和治療小鼠膠原型關(guān)節(jié)炎等作用。
[0005] 落新婦苷雖然有較好的藥理活性，但是其水溶性差，25°C是溶解度僅為250ug/ ml，根據(jù)中國(guó)藥典屬于極微溶解樣品，落新婦苷的低溶解度導(dǎo)致其生物利用度低，在一定 程度上限制了其臨床應(yīng)用；此外，落新婦苷這種黃酮類物質(zhì)羥基易發(fā)生解離，Teixeira S 等發(fā)現(xiàn)落新婦苷苷元中7-0!1最易解離，？1^為6.68，其次是4'-0!1，？1^為8.89(參見 Structure-property studies on the antioxidant activity of flavonoids present in diet[J]. Free Radical Biology&Medicine，2005, 39:1099-1108)。發(fā)明人通過對(duì)落新婦苷 的化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，制備落新婦苷衍生物，作為前藥給予動(dòng)物體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)落新婦苷生物利 用度得到了顯著的提高，產(chǎn)生了意料不到的技術(shù)效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一組落新婦苷的酰化衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為（I):
[0007]
[0008] 其中，Rl、R2、R3、R4各自獨(dú)立代表Η、甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；⑶遥琑l、 R2、R3、R4不能全部為Η。
[0009] 優(yōu)選的，乙?；湫聥D苷衍生物具有下列式II或式II的化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[00101 h
[0011] 本發(fā)明采用下述制備方法得到通式化合物（I)，具體步驟為：
[0012] Α)將落新婦苷溶于溶劑I，加入縛酸劑和相轉(zhuǎn)移催化劑；
[0013] Β)將?；噭┤苡谌軇㊣，緩慢滴入步驟Α)的溶液中；
[0014] C)抽濾，濾液濃縮，即得粗品。
[0015] 任選的，
[0016] D)粗品加入溶劑II溶解，然后經(jīng)過水洗，飽和食鹽水洗，干燥濃縮后在經(jīng)過柱層 析分離，即得純品。
[0017] 其中，步驟Α)或步驟Β)所述的溶劑I各自獨(dú)立的選自四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、 二氧六環(huán)、乙酸乙酯的一種或多種的組合；優(yōu)選四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯的一種或多 種的組合；最優(yōu)選四氫呋喃。
[0018] 其中，步驟Α)所述的縛酸劑是指能夠吸收反應(yīng)中產(chǎn)生的酸的弱堿性物質(zhì)，選自氫 氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶的一種或多種的組合；優(yōu)選氫氧化鈉、 三乙胺、吡啶的一種或多種的組合；最優(yōu)選氫氧化鈉。
[0019] 其中，步驟Α)所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是指能使離子化合物與不溶于水的有機(jī)物質(zhì) 在低極性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)或加速這些反應(yīng)的物質(zhì)，選自四丁基硫酸氫銨（ΤΒΑΒ)、芐基三乙 基氯化銨（ΤΕΒΑ)、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化 銨、十四烷基三甲基氯化銨的一種或多種的組合；優(yōu)選TBAB、TEBA、四丁基溴化銨的一種或 多種的組合；最優(yōu)選TBAB。
[0020] 其中，步驟A)所述的落新婦苷與溶劑I的質(zhì)量體積比為lg : (5~50)ml ;優(yōu)選落 新婦苷與溶劑I的質(zhì)量體積比為lg : (10~40)ml。
[0021] 其中，步驟B)所述的?；噭┦侵改軌虬l(fā)生?；磻?yīng)的物質(zhì)，選自甲酸酐、醋酐、 乙酰氯、丙酸酐、丙酰氯、丁酸酐、丁酰氯。
[0022] 其中，步驟D)所述的溶劑II選自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃的一 種或多種的組合。
[0023] 前述的制備方法中，落新婦苷與?；噭┑哪栙|(zhì)量比為1: (1~5);優(yōu)選的落新 婦苷與酰化試劑的摩爾質(zhì)量比為1: (1. 2~4. 5)。
[0024] 本發(fā)明還提供包含通式（I)所述的乙酰化落新婦苷衍生物的藥物組合物，前述藥 物組合物可以根據(jù)制劑的需要，加入適當(dāng)?shù)妮o料，制成注射劑、混懸劑、乳劑、片劑、顆粒劑、 膠囊劑等藥學(xué)上可接受的劑型，本發(fā)明所述的各種劑型均可以采用藥學(xué)常規(guī)方法制備而 成。
[0025] 本發(fā)明通式（I)所述的落新婦苷?；苌?，作為落新婦苷的前藥，在制備治療 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、高血糖癥、肝損傷藥物中的用途。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，用于證明本
【發(fā)明內(nèi)容】
及有益效果；但以 下實(shí)施例并不限制本發(fā)明。
[0027] 實(shí)施例1二丙酰化落新婦苷的制備
[0028] 將10g落新婦苷溶于500mL丙酮中，加入8g批陡和130mg四丁基溴化銨，冰浴下 攪拌均勻。然后將15. 5g丙酸酐溶于200mL丙酮，緩慢滴入反應(yīng)體系中，滴加完畢后抽濾， 濾液濃縮，所得粗品加入四氫呋喃溶解，然后經(jīng)過水洗、飽和食鹽水洗，干燥濃縮后再經(jīng)柱 層析分離，最后經(jīng)制備HPLC反復(fù)純化得到化合物1、化合物2。
[0029] MS-ESI:m/e:590. 13(M-Η)。
[0030] 化合物 1 JH NMR(300MHz, DMS0-d6) : δ = 11. 52(1H, s), 7. 32(1H, d，J =8. 4Hz), 7. 23 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 16 (1H, s), 6. 36 (2H, m), 5. 64 (1H, d, J = 10. 6Hz), 5. 04(1H, d, J = 10. 6Hz), 4. 05(1H, s), 3. 85(lH,m), 3. 75(lH,m), 3. 32(1H ,m), 3. 14(1H, m), 2. 42(2H, q J = 7. 2Hz), 2. 41 (2H, q J = 7. 2Hz), 1. 14 (3H, t J = 7. 4Hz)，1. 13 (3H, t J = 7. 4Hz)，1. 06 (3H, s)。經(jīng)鑒定為 7, 4' -二丙?；湫聥D苷；
[0031] 化合物 2 :? NMR(300MHz，DMS0-d6) : δ = 11. 51(1H，s)，7. 31(1H，s)，7. 21(1H，d， J = 8. 4Hz), 7. 14 (1H, d, J = 8. 4Hz), 6. 35 (2H, m), 5. 65 (1H, d, J = 10. 6Hz), 5. 03 (1H, d, J =10. 6Hz), 4. 05 (1H, s), 3. 88 (1H, m), 3. 76 (1H, m), 3. 31 (1H, m), 3. 13 (1H, m), 2. 42 (2 H, q J = 7. 2Hz), 2. 41 (2H, q J = 7. 2Hz), 1. 14 (3H, t J = 7. 3Hz), 1. 13 (3H, t J = 7. 3Hz)，1. 05 (3H，s)。經(jīng)鑒定為7, 3' -二丙?；湫聥D苷。
[0032] 實(shí)施例2三乙?；湫聥D苷式（II)的制備
[0033]
[0034] 將lOg落新婦苷溶于400mL四氫呋喃中，加入9g氫氧化鈉和125mg四丁基硫酸氫 銨，冰浴下攪拌均勻。然后將18g醋酐溶于500mL四氫呋喃，緩慢滴入反應(yīng)體系中，滴加完 畢后抽濾，濾液濃縮，