作為成像工具的咪唑并[1，2-a]吡啶-7-胺類的制作方法
【專利說明】作為成像工具的咪唑并[1，2-a]吡啶-7-胺類
[0001 ]本發(fā)明涉及以下通式的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] R1是低級烷基或被鹵素取代的低級烷基；
[0005] R2、R3是氫或氣；
[0006] 或涉及藥用酸加成鹽。
[0007] 類似的化合物在例如W02011/117264中被描述為用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的磷 酸二酯酶10A(roE10A)的調節(jié)劑并且在W02010/068453和W02010/068452中被描述為脂肪酸 酰胺水解酶的調節(jié)劑。2-芳基-3-(雜芳基)-咪唑并（l，2-a)嘧啶類在W00134605中被描述為 用于治療通過減少炎性細胞因子而減輕的病癥。
[0008] 已經(jīng)顯示，本化合物可以用于結合和成像tau聚集體(tau aggregates)和相關的β (beta)折疊聚集體，尤其包括β-淀粉狀蛋白聚集體或a(alpha)-突觸核蛋白聚集體，特別是 用于結合和成像在阿爾茨海默病患者中的tau聚集體。
[0009] 阿爾茨海默病(AD)是進行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是認知下降，不可逆記憶喪 失，定向障礙和語言喪失(Arch.Neurol. 1985，42( 11) ,1097-1105)。尸檢AD腦切片顯示大量 的由β淀粉狀蛋白（Αβ)肽組成的老年斑（SPs)，和很多神經(jīng)元纖維纏結(NFTs)，所述神經(jīng)元 纖維纏結由高度磷酸化的tau蛋白的絲狀物形成。
[001 0] Tau屬于微管相關蛋白家族并主要表達在神經(jīng)元中，在那里它在微管蛋白單體組 裝為微管以構成作為軸突傳輸軌道的神經(jīng)元微管網(wǎng)絡中發(fā)揮重要作用（Brain Res.RevJOOOJSahgS-UOhTau從位于染色體17上的單個基因翻譯并且表達由選擇性 剪切機制在發(fā)育上調節(jié)，在成人大腦中產(chǎn)生六種不同亞型，其可以由其結合結構域的數(shù)量 區(qū)分。導致tau高度磷酸化，錯誤折疊和聚集的根本機制尚未很好理解，但tau聚集體的沉積 物在細胞內水平以及在腦局部解剖水平上都接著模式化的時空路徑（stereotyped spatiotemporal pathway)〇
[0011] 近來，導致帕金森病人額顳葉癡呆(FTD)的tau基因突變與染色體17相關的發(fā)現(xiàn)加 強了歸因于tau的在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制中的顯著作用并強調了在不同神經(jīng)元群體 中表達的tau亞型的不同組可能導致不同病理的事實(Biochim.Biophys .Acta 2005，1739 (2)240-250)。特征為病理性tau積累的神經(jīng)退行性疾病被稱為'tau蛋白病(tauopathies) ' (Ann.Rev.Neurosci. 2001，24,1121-1159)。除了AD和FTD以外，其它tau蛋白病包括進行性 核上麻瘦（progressive supranuclear palsy) (PSP)，顯性纏結癡呆（tangle-predominant dementia)，皮克?。≒ick's disease)，額顳葉退化（frontotemporal lobar degeneration) (FTLD)，唐氏綜合征（Down's syndrome)等。
[0012] 已經(jīng)在新皮層區(qū)域的漸進性牽涉和增加的癡呆嚴重度之間建立了直接關聯(lián)，揭示 病理性的tau聚集體比如NFTs是神經(jīng)變性過程的可靠標志物。AD中NFT牽涉的程度由Braak 階段定義（Acta Neuropathol · 1991，82，239_259)。當NFT牽涉主要局限于腦的橫嗅區(qū)域 (transentorhinal region)時，定義為Braak階段I和II，當牽涉邊緣區(qū)域比如海馬時，診斷 為階段III和IV，并且當發(fā)現(xiàn)大量的新皮層牽涉時，為階段V和VI。
[0013] 目前，tau聚集體的檢測僅通過活檢或尸檢材料的組織學分析是可能的。tau病理 的體內成像將提供對人腦中tau聚集體沉積物的新的深入理解并且允許非侵入性檢查tau 病理程度，定量tau沉積物隨時間的改變，評估其與認知的關聯(lián)和分析抗tau治療的效力。用 于在活體腦中檢測tau聚集體的可能的配體必須跨過血腦屏障并且具有對tau聚集體的高 親和力和特異性。為此，成功的神經(jīng)影像放射性示蹤劑必須具有適當?shù)挠H油性（logD 1-3) 和低分子量（<450)，顯示從血中的快速清除和低的非特異結合。
[0014] 本申請的目的是找到成像工具，所述成像工具將通過鑒定腦中有過量tau聚集體 的，可以可能發(fā)展為阿爾茨海默病的潛在患者而提高診斷。其也將可用于監(jiān)測疾病的進展。 當抗-tau聚集體藥物變得可獲得時，將腦中的tau纏結成像可以提供用于監(jiān)測治療的重要 工具。
[0015] 本發(fā)明的進一步目的是將tau聚集體沉積物成像的方法，所述方法包括 [0016]-向哺乳動物引入可檢測量的組合物
[0017 ]-給予足夠時間用于式I的化合物與tau-聚集體沉積物締合，和
[0018] -檢測與一種以上tau-聚集體沉積物締合的化合物。
[0019] 本發(fā)明的進一步目的是一種藥物組合物，所述藥物組合物含有式I的化合物和藥 用載體，所述藥物組合物可以用于鑒定潛在患者。
[0020] 不論所討論的術語是否單獨或組合出現(xiàn)，以下用于本說明書的一般術語的定義都 適用。
[0021] 如本文使用的，術語〃低級烷基〃表示飽和的，即脂肪烴基團，包括具有1-7個碳原 子的直鏈或支鏈碳鏈。"烷基"的實例是甲基、乙基、正丙基和異丙基。
[0022]術語"鹵素"表示氯、溴、氟或碘。
[0023] 術語"被鹵素取代的低級烷基"表示如以上所限定的烷基，其中至少一個氫原子被 鹵素原子替代。
[0024] 3H表示氣原子。
[0025]術語"離去基團"表示鹵素或磺酸根。磺酸根的實例有甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟 甲磺酸根、硝基苯磺酸根(nosylate)或對溴苯磺酸根(brosylate)。
[0026] 術語〃藥用鹽〃或"藥用酸加成鹽"包括無機和有機酸，比如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、 檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。
[0027] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I的化合物可以用于結合和成像tau聚集體和相關的β_折疊聚集體， 尤其包括淀粉狀蛋白聚集體或突觸核蛋白聚集體。
[0028] 本發(fā)明的一個實施方案是式I的化合物，其中R1是低級烷基，例如以下化合物
[0029] 2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶-7-胺
[0030] [ 3H ] -2- (4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a ]吡啶-7-胺。
[0031]本發(fā)明的一個實施方案進一步是式I的化合物，其中R1是被鹵素取代的低級烷基， 例如以下化合物
[0032] 2-(4-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶-7-胺
[0033] 2-[4-(3_氟丙氧基)苯基]咪唑并[l，2_a]吡啶-7-胺
[0034] 2-[4-(2_氟乙氧基)苯基]咪唑并[l，2_a]吡啶-7-胺
[0035] [ 3H ] -2- [ 4- (2-氟乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a ]吡啶-7-胺。
[0036]本發(fā)明的一個實施方案進一步是式I的化合物，其中R2和R3是氚，例如以下化合物
[0037] [3H]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶-7-胺
[0038] [ 3H ] -2- [ 4- (2-氟乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a ]吡啶-7-胺。
[0039]式I的化合物可以用于結合和成像tau聚集體，β_淀粉狀蛋白聚集體，α_突觸核蛋 白聚集體或亨廷頓(huntingtin)聚集體。
[0040]式I的化合物的優(yōu)選用途是用于結合和成像阿爾茨海默病患者中的tau聚集體。 [0041 ]此外，式I的化合物可以用于tau結合研究。
[0042]式I的化合物適用于哺乳動物腦中