一種吉米沙星中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥及相關(guān)領(lǐng)域，特別涉及一種吉米沙星中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲礙酸吉米沙星是首個(gè)獲準(zhǔn)用于多藥耐藥肺炎鏈球菌菌株（MDRS巧所引起的社 區(qū)獲得性肺炎的抗生素。用于治療由肺炎鏈球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、流感嗜血 桿菌或黏膜炎莫拉菌和肺炎球菌所致的急性支氣管炎、慢性支氣管炎、上呼吸道感染，肺炎 衣原體引起的社區(qū)獲得性肺炎，也用于厭氧菌所致的泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚 和軟組織感染。與多數(shù)哇諾麗類藥物相似，作用是抑制細(xì)菌細(xì)胞的合成，抑制DNA螺旋酶， 導(dǎo)致mRNA和蛋白質(zhì)的合成不能控制，使細(xì)胞不再分裂，從而殺菌。吉米沙星是一種強(qiáng)效的 新哇諾麗抗菌藥，與其他同類相比，該藥對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和關(guān)鍵呼吸系統(tǒng) 病原菌有很好的療效。有關(guān)體外試驗(yàn)資料證實(shí)，本品抗肺炎鏈球菌的活性較環(huán)丙沙星、司氣 沙星、格帕沙星、莫西沙星等要強(qiáng)，對(duì)青霉素和紅霉素耐藥的不同肺炎菌株的抗菌活性比環(huán) 丙沙星高16-64倍。本品在對(duì)厭氧菌的感染上也顯示良好的療效。
[0003] 吉米沙星由"母核"和"支鏈"合成，母核的報(bào)道很多，國(guó)內(nèi)已規(guī)?；a(chǎn)，對(duì)吉米 沙星支鏈的合成研究國(guó)內(nèi)還處于起步階段，生產(chǎn)和開發(fā)成功者很少，目前國(guó)外的生產(chǎn)工藝 各中間體都是用柱層析的方法進(jìn)行純化，在工業(yè)生產(chǎn)中不易操作，且成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種吉米沙星中間體的制備方法，本發(fā)明W丙 帰睛和甘氨酸己醋鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過親核加成反應(yīng)、氨基保護(hù)、縮合、還原保護(hù)、氧 化、巧化、脫去保護(hù)基得到吉米沙星支鏈中間體4-氨甲基化咯焼-3-麗-0-甲基巧二鹽酸 鹽，路線簡(jiǎn)單，節(jié)省了兩步反應(yīng)，原料價(jià)廉易得，產(chǎn)物收率較高，且該路線無需進(jìn)行柱層析分 離，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條可行的合成路線。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0006] 一種吉米沙星中間體的制備方法，包括如下步驟：
[0007] 步驟1 ;4-氯基-1- (N-叔了氧撰基）化咯焼-3-麗（3)的合成
[000引將甘氨酸己醋鹽酸鹽、甲醇、氨氧化鋼加入到500mLH 口瓶中，在55~6(TC加熱并 攬拌下，向反應(yīng)溶液中滴加丙帰臘，0.化滴畢，同溫下繼續(xù)攬拌反應(yīng)化。停止加熱，生成的 化合物不經(jīng)處理，冷卻至室溫后加入二碳酸二叔了醋，攬拌反應(yīng)1.化。減壓蒸去溶劑，殘余 物W己酸己醋lOOmL溶解，水（75mL*2)洗涂，無水硫酸鎮(zhèn)干燥，過濾，減壓蒸去溶劑得淺黃 色油狀化合物2。
[0009] 將油狀化合物2溶于無水己醇中，在加熱回流條件下將該溶液滴加到由金屬鋼溶 于無水己醇的溶液中，滴畢，回流反應(yīng)比。減壓蒸去溶劑，殘余物用lOOmL水溶解，己酸己醋 洗涂。水層用Imol/L的鹽酸調(diào)節(jié)抑值至4,用己酸己醋提取，無水硫酸鎮(zhèn)干燥，過濾。濃縮 濾液至剩余約20mL溶劑，過濾，濾餅W少量己酸己醋洗，烘干濾餅，得16. 5g白色固體化合 物3。
[0010]
[0011] 步驟2 ;4-(N-叔了氧撰基）氨甲基-1-(N-叔了氧撰基）化咯焼-3-醇（4)的合 成
[0012] 將化合物3,10%濕鉛碳，二碳酸二叔了醋置于高壓蓋中，加入200血甲醇，氨氣加 壓至4MPa，并升溫至5(TC，該條件下反應(yīng)1她。濾掉鉛碳，濾液旋干得26g淺黃色油狀物粗 品。粗品溶于100血石油離：己酸己醋=5:1的混合溶劑中，冷卻至-4。過濾得20g白色 固體化合物4。
[001引步驟3 ;4-(N-叔了氧撰基）氨甲基-1-(N-叔了氧撰基）化咯焼-3-麗-0-甲基 巧做的合成
[0014] 將化合物4溶解于丙麗中，冰浴下滴加新制備的瓊斯試劑30mU同溫下繼續(xù)攬拌 反應(yīng)0.化。加入甲醇，攬拌lOmin，過濾，蒸去溶劑后殘余物用己酸己醋稀釋，飽和食鹽水 (50mL*2)洗涂，干燥，過濾，蒸去溶劑，得18g淺黃色油狀化合物5,無需精制，直接用于下 步反應(yīng)。將粗品化合物5溶于甲醇中，加入甲氧胺鹽酸鹽、醋酸鋼，反應(yīng)混合物于室溫下攬 拌化。蒸除溶劑，得17g淺黃色油狀物6。
[001引步驟4 ;4-氨甲基化咯焼-3-麗-0-甲基巧二鹽酸鹽（7)的合成
[0016] 將化合物6溶于100血己酸己醋中，室溫?cái)埌柘峦ㄈ敫稍锏穆然睔怏w20min。過 濾得10.1 g白色固體7。
[0017] 本發(fā)明的有益效果：
[0018] 1) W丙帰睛和甘氨酸己醋鹽酸鹽為起始原料，原料價(jià)廉易得。
[001引。比傳統(tǒng)的制備工藝，節(jié)省了兩步反應(yīng)，精簡(jiǎn)了合成路線，提高了收率。
[0020] 3)探索出最佳的生產(chǎn)工藝及純化方法，無需柱層析純化，為生產(chǎn)節(jié)約了大量成本， 大大簡(jiǎn)化了操作流程。
【具體實(shí)施方式】
[0021] W下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明
[0022] 實(shí)施例1 ;
[0023] -種吉米沙星中間體的制備方法，包括如下步驟：
[0024] 1. 4-氯基-1- (N-叔了氧撰基）化咯焼-3-麗（3)的合成
[00巧]將甘氨酸己醋鹽酸鹽16. 8g(0. 12mol)、甲醇150血、氨氧化鋼4. 9g〇). 12mol) 加入到500血Η 口瓶中，在55~6(TC加熱并攬拌下，向反應(yīng)溶液中滴加丙帰臘 8. 9mL(0. 132mol)，0.化滴畢，同溫下繼續(xù)攬拌反應(yīng)化。停止加熱，生成的化合物不經(jīng)處理， 冷卻至室溫后加入26. 2g(0. 12mol)二碳酸二叔了醋，攬拌反應(yīng)1.化。減壓蒸去溶劑，殘余 物W己酸己醋lOOmL溶解，水（75mL巧）洗涂，無水硫酸鎮(zhèn)干燥，過濾，減壓蒸去溶劑得29. 5g 淺黃色油狀物2。收率：96%。
[0026] 將油狀物2溶于50mL無水己醇中，在加熱回流條件下將該溶液滴加到由 4g(0. 17mol)金屬鋼溶于lOOmL無水己醇的溶液中，滴畢，回流反應(yīng)比。減壓蒸去溶劑，殘 余物用100血水溶解，己酸己醋（30血巧洗涂。水層用Imol/L的鹽酸調(diào)節(jié)抑值至4,用己 酸己醋提取，無水硫酸鎮(zhèn)干燥，過濾。濃縮濾液至剩余約20mL溶劑，過濾，濾餅W少量己酸 己醋洗，烘干濾餅，得16. 5g白色固體3。收率；68%。
[0027] 2. 4- (N-叔了氧撰基）氨甲基-1- (N-叔了氧撰基）化咯焼-3-醇（4)的合成
[0028] 將化合物316.5邑(78.6111111〇1)，10%濕鉛碳2邑，二碳酸二叔了醋17邑(78.6111111〇1)置 于高壓蓋中，加入200血甲醇，氨氣加壓至4MPa，并升溫至5(TC，該條件下反應(yīng)1她。濾掉 鉛碳，濾液旋干得26g淺黃色油狀物。粗品溶于lOOmL石油離：己酸己醋=5:1的混合溶劑 中，冷卻至-4°C，過濾得20g白色固體4。收率；80. 6%。
[0029] 3. 4- (N-叔了氧撰基）氨甲基-1- (N-叔了氧撰基）化咯焼-3-麗-0-甲基巧化） 的合成
[0030] 將20g(63. 3mmol)化合物4溶解于400mL丙麗中，冰浴下滴加新制備的瓊斯試 劑30mL，同溫下繼續(xù)攬拌反應(yīng)0.化。加入25血甲醇，攬拌lOmin，過濾，蒸去溶劑后殘余物 用lOOmL己酸己醋稀釋，飽和食鹽水巧0mL*2)洗涂，干燥，過濾，蒸去溶劑，得18g淺黃色 油狀物5,無需精制，直接用于下步反應(yīng)。將粗品5溶于150mL甲醇中，加入甲氧胺鹽酸鹽 12g(68. 8mmol)、醋酸鋼20g(0. 25mol)，反應(yīng)混合物于室溫下攬拌化。蒸除溶劑，得17g淺 黃色油狀物6。兩步總收率：78.3%。
[0031] 4. 4-氨甲基化咯焼-3-麗-0-甲基巧二鹽酸鹽（7)的合成
[003引將17g (49. 6mmol)化合物6溶于100血己酸己醋中，室溫?cái)埌柘峦ㄈ敫稍锏穆然?氨氣體20min。過濾得10.1 g白色固體7。收率；94. 7%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種吉米沙星中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟1 ;向甘氨酸己醋鹽酸鹽的反應(yīng)溶液中滴加丙帰臘，在55~6(TC加熱并攬拌化， 冷卻至室溫后加入二碳酸二叔了醋，攬拌反應(yīng)1.化，己酸己醋萃取，過濾干燥得化合物2 ; 將化合物2溶于有機(jī)溶劑中，在加熱回流條件下滴加到己醇鋼的無水己醇溶液中，滴畢，回 流反應(yīng)比，己酸己醋萃取，過濾干燥得化合物3 ; 步驟2 ;將化合物3,10 %的濕鉛碳，二碳酸二叔了醋置于高壓蓋中加入甲醇反應(yīng)得粗 品；將粗品溶于石油離；己酸己醋=5:1的混合溶劑中，冷卻至-4C，過濾得白色固體化合 物4 ;步驟3 ;將化合物4溶于有機(jī)溶劑中，滴加瓊斯試劑，攬拌反應(yīng)，得化合物5 ;將化合物5 溶于甲醇中，加入甲氧胺鹽酸鹽和醋酸鋼，攬拌反應(yīng)化，蒸除溶劑，得化合物6 ; 步驟4 ;將化合物6溶于己酸己醋中，通入干燥的氯化氨氣體，過濾，得化合物7。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉米沙星中間體的制備方法，其特征在于，步驟1中所述的反 應(yīng)溶液為甲醇和氨氧化鋼的混合溶液。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉米沙星中間體的制備方法，其特征在于，步驟3中所述的有 機(jī)溶劑為丙麗。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥及相關(guān)領(lǐng)域，特別涉及一種吉米沙星中間體的制備方法，以丙烯睛和甘氨酸乙酯鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過親核加成反應(yīng)、氨基保護(hù)、縮合、還原保護(hù)、氧化、肟化、脫去保護(hù)基得到吉米沙星支鏈中間體4-氨甲基吡咯烷-3-酮-O-甲基肟二鹽酸鹽，路線簡(jiǎn)單，節(jié)省了兩步反應(yīng)，原料價(jià)廉易得，產(chǎn)物收率較高，且該路線無需進(jìn)行柱層析分離，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條可行的合成路線。
【IPC分類】C07D207/22
【公開號(hào)】CN105585518
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410572277
【發(fā)明人】郭進(jìn), 馮新光, 韓泳, 姜明, 李繼仁, 鄒姍姍
【申請(qǐng)人】華仁藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年5月18日
【申請(qǐng)日】2014年10月23日