用于靶向治療癌癥的egfr抑制劑及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種用于祀向治療癌癥的EGFR抑制劑及其制備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，是由于人體內細胞的不正 常增生所導致。肺癌、消化道腫瘤和肝癌是男性最常見的腫瘤，占所有病例的70% W上(肺 癌23 %、胃癌15.2%、肝癌13.57 %、食管癌10.46 %、結直腸癌9.39 % )，而乳腺癌、肺癌、消 化道腫瘤和肝癌是女性最常見的腫瘤，占所有病例的60% W上（乳腺癌16.97%、肺癌 14.85%、結直腸癌9.68%、胃癌8.53%、肝癌6.17%)。隨著中國人口老齡化的加劇，癌癥的 患病率勢必增加。另外環(huán)境污染情況也增加了一些癌癥的患病率，如肺癌。
[0003] 癌癥傳統(tǒng)的治療方式一般包括手術切除、化療、放射線治療等。治療方式的選擇取 決于腫瘤的位置、惡性程度、發(fā)展程度W及病人身體狀態(tài)。一些實驗性治療癌癥的方法也在 發(fā)展當中。目前對于癌癥治療方法的尋找，均是基于徹底清除癌細胞而不損害到其他的細 胞的想法。而手術切除的方式，常因為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉移而效果有限。 化療則受限于對于體內其他正常組織的毒性。福射也同樣會對正常組織造成傷害。另外，癌 癥的治療無論是化療、手術或放療都是對身體有極大負擔，并且在發(fā)生惡性轉移后，無論是 何種方式都是很難徹底治愈。所W癌癥的治療仍然是人類面對的極大考驗。近十年來，隨著 人類對腫瘤的認識進一步加深，一些新的技術和治療手段逐步被應用的臨床，比如，小分子 祀向藥物的研發(fā)就取得革命性的進展?；谡＜毎c腫瘤細胞在信號轉導方面的差異， 小分子祀向藥物可W選擇性抑制腫瘤細胞的生長，而對正常細胞沒有或是有微小的副作 用。運在癌癥治療方面比較于傳統(tǒng)的腫瘤治療手段有很大的優(yōu)勢。近幾年來就有很多有效 治療癌癥的小分子祀向藥物成功上市。比如被批準用于非小細胞肺癌的針對表皮生長因子 酪氨酸激酶的吉非替尼，厄洛替尼。用于治療乳腺癌的針對受體酪氨酸激酶的拉帕替尼等。
[0004] EGFR是erbB受體家族的跨膜蛋白酶氨酸激酶成員。當與生長因子配體（例如表皮 生長因子化GF))結合時，受體可W與附加的EGFR分子發(fā)生同源二聚，或者與另一家族成員 (例如erbB2 (肥R2)、erbB3化ER3)、或者erbB4化ER4))發(fā)生異源二聚。erbB家族信號傳導的 失調促進增殖、侵入、轉移、血管生成、和腫瘤細胞生存，并且已在許多(包括肺癌、頭頸部癌 和乳腺癌的那些)人類癌癥中得到描述。因此，erbB家族代表抗癌藥物開發(fā)的合理祀點，祀 向EGFR或erbB2的許多藥劑現在是臨床上可用的，包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。
[0005] 在我國無論男女肺癌的發(fā)病率在各項腫瘤中最高，其五年生存率僅有10%。第一 代小分子祀向藥物吉非替尼、厄洛替尼在在肺癌的治療中取得一定療效，但由于其耐藥性， 第二代的EGF郎可法替尼上市。第二代抑制劑雖然在一定程度上解決了耐藥性的問題，但是， 由于其對野生型的EGFR也有很高的抑制導致像腹瀉、皮疹等副作用。因此人們開始了第Ξ 代抑制劑的研發(fā)。第Ξ代抑制劑主要針對耐藥性的突變EGFR，而不會對野生型EGFR抑制，從 而大大減輕了藥物的毒副作用。像C0-1686，AZD9291兩個分子都已進入臨床研究，并且被 FDA授予突破性治療藥物資格，2015年AZD9291已經在美國上市。第Ξ代抑制劑也是共價藥 物，它通過分子的可逆部分選擇性的與EGFR(T790M)結合，然后，分子的親電雙鍵可W與 Cys797發(fā)生共價Michael加成反應從而實現共價抑制的作用。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種用于祀向治療癌癥的EGFR抑制劑及其制備方法，本發(fā)明 提供的具有新穎結構的選擇性的EGFR抑制劑，其結構異于現有的抑制劑分子，具有與現有 分子在蛋白水平不同的結合模式，其在分子和細胞水平都展現出較好的活性。
[0007] 本發(fā)明提供的EGFR抑制劑為如式I所示化合物或式I所示化合物的藥學上可接受 的鹽，
[000引
[0009] 式I中，R為H、0H、NR'、碳原子數為1~3的烷基、碳原子數為1~3的締基、芳基或雜 環(huán)，R'為碳原子數為1~3的烷基。
[0010] 上述化合物中，所述烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基；
[00川所述締基為乙締基；
[0012] 所述芳基為苯環(huán)。
[0013] 本發(fā)明進一步提供了式I所示化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0014] 式Π 所示化合物與式虹所示酷氯經縮合反應即得式I所示化合物，
[0015]
[0016] 各式中，R為H、0H、NR'、碳原子數為1~3的烷基、碳原子數為1~3的締基、芳基或雜 環(huán)，R'為碳原子數為1~3的烷基。
[0017] 上述的制備方法中，所述縮合反應的溫度可為0~25°C，所述縮合反應的時間可為 0.5~3小時，如在20°C下反應30min。
[0018] 上述的制備方法中，式Π 所示化合物與式虹所示酷氯的摩爾比可為1:1~2,具體 可為1:1.1。
[0019] 本發(fā)明提供的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽可用于制備預防和/或治療 癌癥的藥物。
[0020] 所述癌癥由EGFRWt或EGFR??/^58^介導引起；
[0021] 所述癌癥為人皮膚鱗癌或肺癌。
[0022] 本發(fā)明還進一步提供了式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽在下述1)-3)中任 一種應用：
[0023] 1)制備抑制EGFRWT酶活的產品，所述酶活參與阻斷細胞內的激酶通路；
[0024] 2)制備抑制EGFR??/^58^酶活的產品，所述酶活參與阻斷細胞內的激酶通路；
[0025] 3)制備抑制癌細胞增殖的產品。
[0026] 所述3)的應用中，所述癌細胞可為人皮膚鱗癌細胞系或肺癌細胞系。
[0027] 所述人皮膚鱗癌細胞系具體可為A431細胞；
[0028] 所述肺癌細胞系具體可為化975細胞。
[0029] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
[0030] 本發(fā)明提供的EGFR抑制劑，與現有的抑制劑(例如AZD9 291，af a t i η i b等）比較，具 有新穎的化學結構。本發(fā)明EGFR抑制劑能夠選擇性抑制EGFR雙突變巧GFRT7胃的細胞 系，而對EGFR野生型的細胞抑制活性較弱；因此本發(fā)明EGFR抑制劑可W用于治療具有 EgfrTwom/lsssk突變的肺癌患者，具有較小的副作用（副作用是由于抑制野生型EGFR導致，例 如阿法替尼）。
【具體實施方式】
[0031 ]下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。
[0032] 下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0033] 實施例1、化合物1的制備
[0034]
[0035] 在冰浴攬拌條件下，向AZD9291 (式Π 所示，lOOmg)的二氯甲燒(25mL)溶液中加入 16化乙酷氯(AZD9291與乙酷氯的摩爾比為1:1.1)和69化N，N-二異丙基乙胺。20°C下攬拌 SOminJLC檢測反應結束后，用碳酸氨鋼飽和溶液(25mL)洗涂反應液，用二氯甲燒萃取Ξ次 (25mLX3)，得到的有機溶劑層合并在一起，在旋轉蒸發(fā)儀上除去有機溶劑。采用硅膠柱純 化（甲醇/二氯甲燒1:30)，得到化合物1。
[0036] 1h-醒 R(400MHz，DMS0-d6)S(卵m) 10.01(8,1H), 8.52(d，J = 5.2Hz，1H) ,8.38(5, lH)，8.15(s，lH)，7.84(d J = 8.0Hz，lH)，7.53(d J = 5.2Hz，lH)，7.47(d J = 8.0Hz，lH), 7.19(t J = 8.0Hz，lH)，7.11(s，lH)，7.00(t J = 8.0Hz，lH)，6.39-6.36(m，lH)，6.18(d J = 16.細z，lH)，5.72(dJ=11.6Hz，lH)，3.85(s，3H)，3.71(s，3H)，2.92(s，2H)，2.76(s，3H), 2.40(s，4H)，2.21 (s，細）；LRMS(ESI)calcd for Cl姐 18CI2化0[M+扣 +: 324.08，found.
[0037]實施例2、化合物2的制備
[00；3 引
[0039] 在冰浴攬拌條件下，向AZD9291 (式Π 所示，lOOmg)的二氯甲燒(25mL)溶液中加入 19化丙酷氯(AZD9291與丙酷氯的摩爾比為1:1.1)和69化N，N-二異丙基乙胺。25°C下攬拌 SOminJLC檢測反應結束后，用碳酸氨鋼飽和溶液(25mL)洗涂反應液，用二氯甲燒萃取Ξ次 (25mLX3)，得到的有機溶劑層合并在一起，在旋轉蒸發(fā)儀上除去有機溶劑。采用硅膠柱純 化（甲醇/二氯甲燒=1:30)，得到化合物2。
[0040] 1h-醒 R(400MHz，DMS0-d6)S(卵m)9.94(s，lH)，8.50(d，J = 5.12Hz，lH)，8.36(s, lH)，8.10(s，lH)，7.84(d，J=7.68Hz，lH)，7.53-7.45(m，2H)，7.20-7.16(m，lH)，7.07(s， lH),7.00-6.97(m,lH),6.48(br,lH),6.20-6.15(m,lH),5.72-5.70(m,lH),3.84(s,3H), 3.71(s，3H)，3.00(br，2H)，2.75-2.73(m，5H)，2.28(br，6H)，1.08(t，J=7.88Hz，3H);LRMS 化SI)calcdforCl姐l8Cl2化0[M+扣 + :324.08，found.
[0041] 實施例3、化合物3的制備
[0042]
[0043] 在冰浴攬拌條件下向AZD9291 (式Π 所示，lOOmg)的二氯甲燒(25mL)溶液中加入18 化丙締酷氯(AZD9291與丙締酷氯的摩爾比為1:1.1)和69化N，N-二異丙基乙胺。室溫攬拌 SOminJLC檢測反應結束后，用碳酸氨鋼飽和溶液(25mL)洗涂反應液，用二氯甲燒萃取Ξ次 (25mLX3)，得到的有機溶劑層合并在一起，在旋轉蒸發(fā)儀上除去有機溶劑。采用硅膠柱純 化（甲醇/二氯甲燒1:30)，得到化合物3。
[0044] 1h-醒 R(400MHz，DMS0-d6)S(ppm)10.03(s，lH)，8.49(d，J = 5.^Hz，lH)，8.37(s, lH)，8.17(s，lH) ,7.54(d，J = 5.48Hz，1H), 7.47(d，J = 8.24Hz，1H) ,7.19( t，J = 7.60Hz, lH)，7.09(s，lH)，6.97(t，J = 7.60Hz，lH)，6.79-6.73(m，lH)，6.44-6.36(m，，lH)，7.06(s, IH)，6.29(dd，J= 16.8Hz，J=1.6Hz，IH), 6.17(dd，J= 16.8Hz，J=1.細z，lH) ,5.75-5.70 (m，2H)，3.85(s，3H)，3.38(s，3H)，