手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物及其應(yīng)用和制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其是一種手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物及其應(yīng)用和制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] α_氨基酸作為重要天然物質(zhì)，與環(huán)境和生物體相容性好，其分子不僅具有多官能 團(tuán)和典型的手性中心，是合成手性藥物的理想構(gòu)建單元，而且氨基酸類藥物具有殺菌、抗病 毒、抗腫瘤等重要的生物活性（Barrett，G. C. Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids. Chapman and Hall: London, 1985) (Seitz, T.; ffollweber, D. Substituted Valinamide Derivatives[P]· DE 4026966，1992)，尤其是含氨基酸骨架的 抗腫瘤寡肽類藥物因具有分子質(zhì)量小、多存在內(nèi)源性靶點(diǎn)、極易穿透腫瘤細(xì)胞、提高免疫應(yīng) 答、抑制腫瘤血管形成、抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)而成為腫瘤治療研究的一個(gè)新熱點(diǎn)(Ma L, Cai Z L, Mao J F. Advances in the sources and anti-tumor mechanisms of antitumor small molecule peptides. Chem. Life, 2005, 25(2): 140-142)。同時(shí)，肽 類化合物對(duì)細(xì)胞及核酸具有很好的親和性，將氨基酸骨架引入到抗癌藥物分 子中，有利于藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞組織內(nèi)而使之更有效地發(fā)揮作用。另一方面，硫脲類化 合物具有殺菌、消炎、抗病毒、抗HIV、抗腫瘤等廣泛的生物活性，其分子設(shè)計(jì)、合成方法和生 物活性研究一直是藥物研究的熱點(diǎn)（袁立麗.硫脲衍生物的研究進(jìn)展.合肥師范學(xué)院學(xué) 報(bào)，2008，26, 98-101)。由于手性藥物因具有技術(shù)含量高、療效好、副作用小等特點(diǎn)也成 為當(dāng)今國(guó)內(nèi)外新藥創(chuàng)制的重要方向之一，其中手性硫脲類化合物不僅在分子識(shí)別，手性有 機(jī)催化合成等領(lǐng)域有高度的對(duì)映選擇性，而且還對(duì)艾滋病毒、腫瘤等表現(xiàn)出顯著不同的活 性差異（Venkatachalam, T. K. ; Mao C. ; Uckun, F. M. Effect of stereochemistry on the anti-HIV activity of chiral thiourea compounds. Bioorg. Med. Chem.2004, 12(15), 4275-4284) (Venkatachalam, T. K.; Vassilev, A. 0.; Uckun, F. M. Stereochemistry as a determinant of the anti-leukemic potency of halopyridyl and thiazolyl thiourea compounds. Lett. Drug Design Discovery, 2007, 4, 318-326) (Manjula, S. N. Synthesis and antitumor activity of optically active thiourea and their 2-aminobenzothiazole derivatives: A novel class of anticancer agents. Eur. J. Med Chem·,2009, 44, 2923-2929)。其主要原因 是手性硫脲分子中官能團(tuán)硫脲鍵易于與底物通過(guò)氫鍵結(jié)合而發(fā)生擬生物的酶與底物間相 互作用，不僅表現(xiàn)出催化活性高、對(duì)映選擇性和功能基相容性好、易于制備和修飾以及適用 范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，而且有利于探索手性硫脲和底物作用的構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制及作用靶標(biāo)，這 使得近幾年來(lái)，手性硫脲的單一對(duì)映體對(duì)艾滋病毒、腫瘤等的活性差異和手性識(shí)別機(jī)理引 起了化學(xué)家高度關(guān)注。然而，將上述各類化合物通過(guò)活性基團(tuán)拼接，設(shè)計(jì)合成新型手性寡肽 膦酸酯硫脲衍生物，并對(duì)目標(biāo)物進(jìn)行生物活性、構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制的研究未見報(bào)道。
[0003] 類似化合物在合成方面歸納如下：（1)液相合成法:①活化酯法。2013年，王曉季等 (王曉季，唐琳鈞· N-甲基二肽N-Ns-N(Me)-L-Ala-N(Me)-L-Ile-〇tBu的合成研究[J].四 川師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2013, 36(2): 275-279)以L-丙氨酸和L-異亮氨酸為原 料，經(jīng)10步反應(yīng)高效合成對(duì)人體腫瘤細(xì)胞具有良好細(xì)胞毒性的天然環(huán)酯肽Apratoxin A的 結(jié)構(gòu)片斷-甲基二肽N-Ns-N(Me)-L-Ala-N(Me)-L-Ile-〇tBu。②碳二亞胺法(DCC法）。2008 年，劉國(guó)都等(劉國(guó)都，周樂(lè).活性三肽法氏囊素的液相合成[J].西北農(nóng)業(yè)學(xué)報(bào)，2008， 17(1): 46-49，57)以保護(hù)性氨基酸Boc-Lys-(Boc) -〇H、Fmoc-His-(Trt)-〇H和Gly-NH2-HC1為原料，N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)為縮合劑，按照由C端向N端依次接肽的合成策 略，液相法合成活性三肽法氏囊素，總收率達(dá)到63%，并對(duì)其反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。2010年， 雷萌等（雷萌，邵杰.L-脯氨酰-L-苯丙氨酸二肽合成的實(shí)驗(yàn)教學(xué)研究[J].化工時(shí)刊， 2010，24 (9): 28-32)以Boc-L-脯氨酸和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，通過(guò)DCC-HOBt縮 合、羧基脫保護(hù)以及氨基脫保護(hù)等3步反應(yīng)合成了 L-脯氨酰-L-苯丙氨酸二肽。該方法操作 簡(jiǎn)捷，反應(yīng)時(shí)間較短，后處理較簡(jiǎn)便。③碳鑰鹽法(HATU法）。2013年，陳美玲課題組(陳美玲， 于世鈞，趙軼男.甘氨酸二肽合成中縮合劑的選擇[J].化學(xué)世界，2013,（9): 538-540) 將Boc-甘氨酸(Boc-Gly-OH)溶于乙腈中并與三乙胺混合后滴加到2-(7-偶氮苯并三氮唑)_ Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和乙腈的混合溶液中，制成活化液，然后室溫下 將甘氨酸(Gly-OH)和NaOH溶液混合，再緩慢滴加到上述活化液中。經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到 Boc-甘氨酰-甘氨酸二肽，總收率達(dá)到47%。④鱗鑰鹽法(PyBOP法）。2013年，陳美玲等（陳美 玲，于世鈞.甘氨酸二肽合成中縮合劑的選擇[J].化學(xué)世界，2013,（9): 538-540)以 Boc-Gly-〇H、Et3N和Gly-OH為基本原料，B0P為縮合劑，經(jīng)冷凝回流、過(guò)濾、酸化、過(guò)濾和重結(jié) 晶后得到Boc-甘氨酰-甘氨酸二肽，收率高達(dá)78%。⑤混合酸酐法。2006年，徐六興等(徐六 興，王蓓，許文松.L-脯氨酰-L-亮氨酰-甘氨酰胺(PLG)三肽合成[J].化工進(jìn)展，2006， 25(8): 951-953, 962)采用混合酸酐法，以L-脯氨酸、L-亮氨酸和甘氨酰胺為原料，以芐氧 羰基(cbz)為氨基保護(hù)基，以氯甲酸異丁酯為成酸酐試劑，Pd/C催化氫解脫除cbz基團(tuán)合成 了具有抗帕金森作用的L-脯氨酰-L-亮氨酰-甘氨酰胺三肽(PLG)。（2)固相合成法。2011年， 鄧昌輝等(鄧昌輝，鄧桂茹.精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽類似物的固相合成[J].武警醫(yī) 學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，20(9): 689-691，710)采用固相合成法，即Boc保護(hù)策略，在Merrifield 樹脂上逐步固相合成目標(biāo)產(chǎn)物精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽類似物。2012年，徐春蘭等(徐春 蘭，尚曉婭.血管活性腸肽的固相合成及其體外抗菌活性研究[J].化學(xué)與生物工程， 2012, 29(5): 12-15)采用Na-芴甲氧羰基(FM0C)作為α-氨基保護(hù)基，以逐個(gè)延伸的固相合 成法合成了血管活性腸肽，純度為95%。（3)自組裝合成法。2005年，盧奎等（盧奎，湯麗娜. 一種新的色-色二肽合成方法[J].有機(jī)化學(xué)(增刊），25: 639)通過(guò)在三氯氧磷的輔助下， 色氨酸自組裝成肽得到色氨酰-色氨酸二肽。2012年，成紅麗(成紅麗.天冬氨酸寡肽的合 成及表征[J].廣州化工，2012, 40(9): 132-134)也通過(guò)該法并利用反向高效液相色譜 法分離純化得到寡肽產(chǎn)品天冬氨酸二肽和天冬氨酸三肽。然而，有關(guān)直接合成手性寡肽膦 酸酯硫脲衍生物的合成方法未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是:提供一種手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物。
[0005] 本發(fā)明還提供了手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物在制備抗植物病毒劑中的應(yīng)用。
[0006] 并提供了手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的:手性寡肽膦酸酯硫脲衍生物，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為： 式中，*表示手性慨促<丁；
X為下列各組成之一，（1)氫；（2)鄰、間、對(duì)位的單取代或多取代鹵原子;（3)鄰、間、對(duì)位 單取代或多取代三氟甲基；（4)鄰、間、對(duì)位單取代或多取代硝基；（5)鄰、間、對(duì)位單取代或 多取代腈基；（6)鄰、間、對(duì)位單取代或多取代巰基；（7)&-4烷基、C 2-4鏈烯基或C2-4鏈炔基，其 中各基團(tuán)均可以被一個(gè)或多個(gè)齒原子、硝基、臆基、疏基所取代；（8)Cl-4烷氧基、C2-4鏈稀氧 基或C 2-4鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、硝基、腈基、巰基所取代；（9) Cl-4燒硫基、C2-4鏈稀硫基或C2-4鏈塊硫基，其中各基團(tuán)均可以被個(gè)或多個(gè)齒原子、硝基、臆 基、巰基所取代；（10)單氟或多氟取代&-4烷基、C 2-4鏈烯基或C2-4鏈炔基；（11 )單氟或多氟 取代Cl-4烷氧基、C2-4鏈稀氧基或C2-4鏈塊氧基；（12)單氣或多氣取代Cl-4燒硫基