用于純化二氨基吩噻嗪化合物的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及二氨基吩嚷嗦化合物的純化和在純化過程中形成的新二氨基吩嚷嗦 化合物。特別地，本發(fā)明設及但不限于使用多種新的中間體復合物純化亞甲藍和密切相關 的化合物。
【背景技術】
[0002] 本文中任何【背景技術】的引用都不解釋為承認運種現(xiàn)有技術構(gòu)成了在澳大利亞或 其它地方的公知常識。
[0003] 二氨基吩嚷嗦染料是公知的。特別是醫(yī)療染料或解毒劑，亞甲藍（3,7-雙(二甲氨 基）吩嚷嗦-5-翁氯化物），俗稱"亞甲藍"在相對較近時期內(nèi)已經(jīng)擴大了其在若干醫(yī)療應用 中的使用，超出其歷史用途。該染料的其它常見名稱包括四甲基硫堇氯化物、C.I.溶劑藍、 瑞±藍、C.I.堿性藍8、苯胺紫和品藍。它具有W下結(jié)構(gòu)(式I)，但是本領域的技術人員將會 理解某些共振結(jié)構(gòu)和互變異構(gòu)形式的存在。
[0006] 亞甲藍具有不同用途的悠久歷史。工業(yè)應用已經(jīng)包括它作為著色劑，氧化還原指 示劑和染料，在光電成像中作為免疫學或微生物染色，作為環(huán)境金屬馨合劑，皮革染料和防 腐劑的用途。
[0007] 在臨床領域，它有兩個主要的既定用途:首先，作為高鐵血紅蛋白血癥的解毒劑， 并且偶爾作為氯化物和一氧化碳中毒的解毒劑，其次作為用于各種臨床病癥的染色體診斷 (chromodiagnostic)或色素內(nèi)鏡（chromoendoscopic)的試劑，如檢查細胞發(fā)育不良，例如 己瑞特食管和內(nèi)鏡息肉切除術，和作為輸卵管通楊和擾管檢測的試劑。
[0008] 在1891年，保羅.埃爾利希確定了亞甲藍作為治療追疾的方法，最近有人指出它 的用途可W擴大到包括治療神經(jīng)病變(或神經(jīng)變性疾?。?，病毒感染，躁郁癥和跟蹤淋己結(jié) 和淋己引流。在牙科中，用途包括尋找牙齒中的小裂縫并且作為光動力染料用于治療慢性 牙周炎。將亞甲藍加入到骨水泥W提供天然和合成骨之間的鑒別。它也用作促進劑W硬化 骨水泥，有效地增加骨水泥有效應用的速度。在除人W外的物種中，它有著廣泛的用途，從 治療在觀賞魚中的"爛罐"到治療在農(nóng)場犬中的由于它們無意中攝入有毒誘巧而引起的高 鐵血紅蛋白血癥。
[0009] 亞甲藍的原始合成于1877年在德國開發(fā)，（德國專利號1886到Badische Anilin-und Soda化brik)，并且從那時起若干其它方法已經(jīng)被描述或授予了專利。所有方法中常 見的思路是使用一系列的金屬催化劑，金屬催化劑包括鐵，儘，銅，銘(如銘酸鹽），侶和鋒的 鹽(或金屬本身），留下來自催化劑的金屬離子污染的潛在性。此外金屬污染可W來自用于 合成工藝的各種類型的金屬設備。
[0010] 除了金屬殘留物，在生產(chǎn)期間亞甲藍的化學性質(zhì)使其本身適合于=個其它結(jié)構(gòu)上 或化學上類似的有機實體的合成或相互轉(zhuǎn)換。雖然運些可能對亞甲藍的工業(yè)用途影響不 大，并且也可W用于類似的細胞學染色的目的，在臨床使用中運些可W被認為是不期望的 內(nèi)含物，并且作為雜質(zhì)在美國藥典化SP)和英國/歐洲藥典(BP/EP)中具體引用。
[0011] 運些有機污染物統(tǒng)稱為"天青"（Azures)并且來自于一定程度的兩個二甲胺基基 團在亞甲藍的環(huán)結(jié)構(gòu)上在3和5位置上的脫甲基化。特別地它們是:被稱為天青B(式II)的= 甲基衍生物;被稱為天青A(式III)的二甲基衍生物和被稱為天青C(式IV)的單甲基衍生物。
[0018] 由于天青與亞甲藍的結(jié)構(gòu)和化學上的相似性，運些"雜質(zhì)"都難W通過標準方法從 混合物分離或除去。在亞甲藍的合成過程中減少其發(fā)生也被證明是困難的。盡管如此，已經(jīng) 做了許多嘗試在合成過程中除去或降低天青的水平，包括通過許多方式再純化，包括最終 亞甲藍產(chǎn)品本身的重結(jié)晶。馬歇爾和路易斯（1975)描述了在9.5的高pH下通過用四氯化碳 溶劑提取并且隨后進行重結(jié)晶來純化商業(yè)亞甲藍和天青B。他們還描述了通過低溫，低pH值 結(jié)晶除去金屬離子的。洛爾等人（1975)描述了利用柱離子色譜的純化工藝，其在商業(yè)規(guī)模 上不是切實可行的。
[0019] 最近，在2005年Storey等人(WO 2006/032879)描述了在階梯過程中在受控的pH和 溫度條件下使用多個金屬陽離子(包括銘酸鹽（IV)和銅（II)硫酸鹽和和鐵（II)氧化物)作 為催化劑用于從頭制造和純化亞甲藍和其衍生物的工藝。在此之后用，例如二氯甲燒，1,2-二氯乙燒，氯仿，乙酸乙醋，乙酸，氯苯，石油酸，苯，甲苯，乙酸甲醋的有機溶劑清洗/溶劑萃 取。在工藝的最后階段中的關鍵步驟包括加入二甲基二硫代氨基甲酸醋(DT)，硫化物，和氯 鹽如氯化鋼，W及碳酸鹽如碳酸鋼，在此之后再次通過有機溶劑清洗并且添加邸TA(乙二胺 四乙酸），然后再次通過有機溶劑清洗和重結(jié)晶，并且在如二氯甲燒或四氨巧喃的有機溶劑 的存在下在低抑下清洗。
[0020] 進一步的工作由同一組(WO 2008/007074)描述了在NlO位置處通過酷化衍生亞甲 藍(或一些其它的有機衍生物，包括飽和脂族衍生物）的純化，和通過氧化原始亞甲藍的純 化(用例如活性炭的試劑)和轉(zhuǎn)化。該文獻還包括酷化亞甲藍前體和通過相同的工藝純化亞 甲藍前體的概念。
[0021] 許多作者已經(jīng)W類似的方式假定金屬和有機殘留物的去除可W通過后期制造的 亞甲藍的進一步衍生實現(xiàn)，W便提高天青和亞甲藍之間的化學差異并且還允許容易去除金 屬殘留物。Buc等1959年（美國專利2,909,520)描述了用于酷化的無色亞甲藍，特別是苯甲 酷無色亞甲藍的制造工藝。
[0022] Gensler等1966年描述了 N-苯甲酯無色亞甲藍到亞甲藍的簡單氧化轉(zhuǎn)化。事實上 只需要用于自動轉(zhuǎn)化的氧氣的存在。
[0023] Feraud等(W02008/006979)描述了一種用于亞甲藍和其它類似的化合物的工業(yè)純 化的方法，其中天青和金屬含量都據(jù)稱將基于亞甲藍的大量的有機衍生的形成通過反應W 在二氨基吩嚷嗦化合物的NlO位置處形成N-C鍵來減少。
[0024] 亞甲藍(或其相關衍生物）的運種復雜的多步衍生WN的還原為開始，然后所得胺 與某些衍生物進行反應。然后他們對包括經(jīng)由通過保持金屬和從適當?shù)娜軇┙Y(jié)晶來過濾衍 生的有機物質(zhì)來降低金屬離子水平的標準方法和/或用于復雜的有機衍生物的純化的概念 W及其它公知的方法進行了描述。他們使用溶劑清洗或重結(jié)晶W減少運種衍生天青的水 平。再次，最后的工序是使用釀，硝酸，高氯酸艦，鹽酸，硫酸，過氧化氨或紫外光，優(yōu)選使用 2，3-二氯-5，6-二氯基-1，4苯釀(孤Q)再轉(zhuǎn)化或氧化亞甲藍。
[0025] 總之，當考慮到運種歷史性合成方法時，亞甲藍樣本內(nèi)發(fā)現(xiàn)的金屬或有機雜質(zhì)的 水平并不意外，并且為了許多工業(yè)和細胞學目的，亞甲藍樣本內(nèi)發(fā)現(xiàn)的金屬或有機雜質(zhì)的 水平對于在使用中的商業(yè)產(chǎn)品來說甚至是可W接受的，其中運些潛在的殘留物不影響使 用。然而，隨著近年來對于較低水平的用于制藥目的的亞甲藍中運些雜質(zhì)的要求，W有效， 簡單和劃算的純化方法解決雜質(zhì)的去除成為必要。
[0026] 發(fā)明目的
[0027] 本發(fā)明的目的是提供一種純化方法和中間體，其克服或改善了上述的一個或多個 缺點或問題，或其至少提供了一種有用的替代方法或更簡單的方法。
[0028] 本發(fā)明的其它優(yōu)選目的通過下面的描述將變得顯而易見。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0029] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種用于二氨基吩嚷嗦化合物純化的方法，包括 W下步驟：
[0030] (i)使二氨基吩嚷嗦化合物與還原劑接觸W形成質(zhì)子化的穩(wěn)定的二氨基吩嚷嗦復 合物；
[0031] (ii)純化質(zhì)子化的穩(wěn)定的二氨基吩嚷嗦復合物和；
[0032] (iii)使純化的質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩嚷嗦復合物與氧化劑接觸W將其轉(zhuǎn)化回二 氨基吩嚷嗦化合物，從而純化二氨基吩嚷嗦化合物。
[0033] 二氨基吩嚷嗦化合物可W選自包括亞甲藍，天青A，天青B和天青C的組中。
[0034] 在一個實施方式中，與還原劑的接觸可W形成N-IO質(zhì)子化穩(wěn)定的二氨基吩嚷嗦復 合物，隨后將其純化并氧化回二氨基吩嚷嗦化合物。
[0035] 在第一方面的一個優(yōu)選實施方式中，提供了一種用于亞甲藍純化的方法，包括步 驟：
[0036] (i)使亞甲藍與還原劑接觸W形成穩(wěn)定的質(zhì)子化的無色亞甲藍復合物；
[0037] (i i)純化穩(wěn)定的質(zhì)子化的無色亞甲藍復合物;和
[0038] (iii)使純化的穩(wěn)定的質(zhì)子化的無色亞甲藍復合物與氧化劑接觸W形成亞甲藍， 從而純化亞甲藍。
[0039] 第一方面和其優(yōu)選實施方式的還原劑是不含金屬的還原劑。
[0040] 在一個實施方式中，第一方面和其優(yōu)選實施方式的還原劑選自包括抗壞血酸，連 二亞硫酸鋼，氨，甲酸，草酸，二硫蘇糖醇，鋼隸齊，棚氨化鋼，阱，亞憐酸鹽，次憐酸鹽和亞憐 酸的組中。
[0041] 合適地，第